本发明专利技术涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途，公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明专利技术的式I和式II化合物具有抗肿瘤作用，尤其是抗人多发性骨髓瘤细胞的作用。因此本发明专利技术化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制备预防或治 疗肿瘤疾病药物中的应用。本专利申请要求中国专利中请（申请号201310061162. 1，申请 日：2013年02月27日，专利技术创造名称：噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途） 的优选权。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞 生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。现在认为多数肿瘤是多种基因和后生 环境的改变引起的。即使同一种类型的肿瘤，其恶性细胞群种类也是不同的，有着不同的遗 传改变，并且随着疾病的发展而改变。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药 物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、hedgehog抑制剂等。 含噻唑环的杂环化合物具有广谱的生物活性，如局麻、抗惊厥、抗病毒、抗菌、抗肿 瘤和杀虫等作用。已上市的抗肿瘤药物如Dasatinib的结构中便含有噻唑环。Dasatinib 中的噻唑环通过2为氨基与其它部分相连，这是许多噻唑类化合物的常用策略，原因是 2-氨基噻唑片段容易获得，合成简单，且2位的给电基活化后，噻唑具有更高的反应活 性。许多具有抗肿瘤活性的噻唑化合物均含有2位游离或取代的氨基（US20130317218A1， W02013082324A1, CN102964343A, US20120225880A1, CN102070556A, W02010083246A1, U S20050234033A1，W02005035541A1，W02004074283A1，W02000075120A1)。其它的 2 位给 电子基还包括取代的疏基（Bioorg Med Chem. 21(24) :7648-54)和亚甲基（Bioorg Med Chem. 20(7) :2316-22)等。此外，得益于杂环偶联反应的迅速发展，噻唑2位、4位和5位 偶联有芳香基团的抗肿瘤小分子均有报道，如2位（W02011137219A1，EP2606889A1)、4位 (W02013082324A1，EP2606889A1)、5 位（US20120225880A1，W02010083246A1)。 在具有噻唑母核的抗肿瘤小分子中，具有吸电取代基的噻唑化合物较少有报道， 特别是2位吸电基的报道更少（Cancer Lett. 340(1) :63-71)。2位吸电基使噻唑环反应活 性大大降低，且化学稳定性较差。具有抗肿瘤活性的2位乙酰基或酰胺基取代的噻唑化合 物也未见报道。此外，具有抗肿瘤活性的硝基取代的噻唑化合物的报道也极少，Cohen等人 报道了一类5位硝基取代的噻唑化合物的抗肿瘤活性（M 〇leCuleS18(l) :97-113)。而具有 抗肿瘤活性的4位硝基取代的噻唑化合物未见任何报道。
技术实现思路
本专利技术公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶 剂化物：【主权项】1. 通式I或II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物： 其中：X 为 H、NO2、卤素、CN、-SCF3 或-SO2CF3 ; Y 为 S、NH、NHCH2、0、SO 或 SO2 ; R1代表一个或多个Z1取代的芳基或杂芳基，其中，Z1选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基 或-OR3 ; R2为-C0R4、-CONR5R6或1~6个碳的Z 2取代的烷基； R3和R4为1~6个碳的烷基； R5、R6独立地选自氢原子、1~10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z3取 代的芳基或杂芳基，或者R5、R6与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环基； Z2 为-OH、-OCOR7 或-NR5R6 ; Z3为卤素或-OR8 ; R7为1~6个碳的烷基或取代烷基； R8为1~6个碳的烷基或1~6个碳的一个或多个Z4取代的烷基； Z4 为-NR9R1 (!或-OR11 ; R9、R1(I独立地选自氢原子、1~6个碳的烷基或取代烷基、或者R9、R 1(I -起形成一个3~ 8元环烷基、或者R9、Rltl与非取代或取代的N原子一起形成一个4~8元杂环烷基； R11为氢原子或1~6个碳的烷基。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1和式II化合物中： X 为 H、NO2 或 CN ; Y 为 S、0、NH 或 NHCH2 ; R1为一个或多个Z1取代的苯基或吡啶基,其中，Z1为卤素、腈基或硝基； R2为-COR4或-CONR5R6，其中，R 4为1~6个碳的烷基；R5、R6独立地选自氢原子或一个 或多个Z3取代的苯基或吡啶基，其中，Z3如权利要求1中所定义。3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式I和式II化合物包括以下化合物： 1-乙酮（Ia-I); 1-乙酮（la-2); l-乙酮（la-3); 1-乙酮（Ib-I); 1-乙酮（Ib-2); 1-乙酮（Ib-3); 1-乙酮（Ib-4); 1-乙酮（Ib-5); 1-乙酮（Ib-6); 1-乙酮（Ib-7); I-乙酮（Ib-8); 1-乙酮（Ib-9); 1-乙醇（Ic); 1-乙酸乙酯（Id-I); 1-氯乙酸乙酯（Id-2); 1-丙酸乙酯（Id-3); 1-丁酸乙酯（Id-4); 1-苯甲酸乙酯（Id-5); l--N-甲基乙胺（Ie-I); N-苄基-1-乙胺（Ie-2); l-乙酮（II-I); 1-乙酮（I 1-2); 1-乙酮（I 1-3); 1-乙酮（I 1-4); 1-乙酮（I 1-5); 1-乙酮（I 1-6); 1-乙酮（II-7); 1-乙酮（II-8); 2_溴-5--4-硝基噻唑（VIc-I); 5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VId-I); N-甲基-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VI-I); N，N-二乙基-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VI-2); N-(1-甲基哌啶-4-基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (VI-3)； N_苯基-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VI-4); N-苄基-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VI-5); N-苯乙基-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺（VI-6); N-(4-甲氧基苯基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (VI-7)； N-(3,4-二甲氧基苯基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (VI-8)； N-(3-氯-4-甲氧基苯基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (VI-IO)； N-(2-甲氧基苯基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰胺 (VI-Il)； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5--4-硝基噻唑-2-甲酰 胺（VI-12); N--5--4-硝基噻 唑-2-甲酰胺（VI-13)。4. 权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式所示：具体包括以下步骤： (1) 以化合物III为起始原料，进行硝化反应制得式IV化合物； (2) 将化合物IV与R1YH发生亲核取代反应制得化合物Ib : 上述反应式中，RpR4和Y如权利要求1中所定义。5. 权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I或II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：X为H、NO2、卤素、CN、‑SCF3或‑SO2CF3；Y为S、NH、NHCH2、O、SO或SO2；R1代表一个或多个Z1取代的芳基或杂芳基，其中，Z1选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基或‑OR3；R2为‑COR4、‑CONR5R6或1～6个碳的Z2取代的烷基；R3和R4为1～6个碳的烷基；R5、R6独立地选自氢原子、1～10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z3取代的芳基或杂芳基，或者R5、R6与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元杂环基；Z2为‑OH、‑OCOR7或‑NR5R6；Z3为卤素或‑OR8；R7为1～6个碳的烷基或取代烷基；R8为1～6个碳的烷基或1～6个碳的一个或多个Z4取代的烷基；Z4为‑NR9R10或‑OR11；R9、R10独立地选自氢原子、1～6个碳的烷基或取代烷基、或者R9、R10一起形成一个3～8元环烷基、或者R9、R10与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元杂环烷基；R11为氢原子或1～6个碳的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，宋洁梅，陈超，王锦政，温小安，顾伟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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