曲马多与昔布类的共晶体制造技术

本发明专利技术提供了曲马多与昔布类的共晶体。本发明专利技术涉及曲马多和选自NSAID/昔布类的共晶形成体的共晶体、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛中的应用。在优选的实施方式中，共晶体是(消旋)-曲马多·HCl-塞来昔布(1:1)。

【技术实现步骤摘要】
曲马多与昔布类的共晶体本申请为申请日为2010年4月19日，申请号为201080046382.1，专利技术名称为“曲马多与昔布类的共晶体”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及曲马多和NSAID(非甾体抗炎药)-如昔布类(coxibs)的共晶体(co-crystals)、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛的应用。
技术介绍
疼痛是已经被功能上分类为感觉性、自发性、运动性、和感情性成分的复杂应答。感觉性方面包括关于刺激位置和强度的信息，而适应性成分可能被认为是内源性疼痛调节的激活和计划用于逃避应答的活动。感情性成分似乎包括对疼痛不愉快和刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆和环境触发的负面情绪的评估。总体上，疼痛病症可以被分成慢性和急性的。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎症性疼痛，例如关节炎，或未知来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常跟随非神经组织损害，例如来自外科手术或发炎的组织损伤，或偏头痛。已知有许多可用于治疗或处理疼痛的药物。阿片样物质频繁地用作疼痛中的镇痛剂。吗啡的衍生物被指定用于对人的急性疼痛的缓和治疗。通过它们对吗啡受体，优选μ-受体的作用获得镇痛效果。在吗啡的这些衍生物之中，可以提到吗啡、可待因、哌替啶、右旋丙氧吩美沙酮(dextropropoxyphenemethadone)、lenefopan以及其它。曲马多(Tramadol)是在口服给予时已表现出很好的结果且广泛销售的吗啡衍生物之一，还可用作生理学可接受盐，特别是用作盐酸盐(chlorohydrate)。化学名称为2-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的曲马多具有下列式：该结构显示两个不同的手性中心，而因此可能存在不同的非对映异构体，其中曲马多是顺式-非对映异构体：(1R，2R)，或(1S，2S)，两者也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多且其两者都以不同的方式贡献其活性。从本领域来看，似乎是该化合物既不是完全阿片样的(opioid-like)，也不是非阿片样的。一些研究证明曲马多是阿片样物质激动剂，然而临床经验表明，它缺乏阿片样物质激动剂的许多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受。由于它们的缺点，作为治疗疼痛的镇痛剂的阿片样物质总是不能重复或以更高的剂量给予。本领域中阿片样物质的副作用是已知的，包括例如J.Jaffe的“GoodmanandGilman’s,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”,8thedition；Gilmanetal.；PergamonPress,NewYork,1990,Chapter22,pages522-573。因此，建议将阿片样物质与不是阿片样镇痛剂的其它药物组合，以便降低产生相等的止痛程度所需要的阿片样物质的量。在这些组合中，据报道曲马多与非甾体消炎药(NSAID)的联合是尤其令人关注的(EP-0546676)。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于提供改进曲马多性能的新方法，特别是关于通过提供曲马多的新可用药物形式治疗疼痛。新可用药物形式的尤其期望的改进/优势包括：●改进理化性质，以便促进配制、制造、或增强吸收和/或生物利用度；因此●与曲马多碱或盐酸盐相比时更加有活性；或●提供曲马多与另外的自身具有有利的药理学作用的活性剂的形式，从而提供了最终的有效成分的高效剂量/重量关系或甚至●允许使用任一种曲马多和另外的活性剂，NSAID-昔布类或两者的更低的治疗剂量；●以相同新可用药物形式通过曲马多和另外的活性剂的组合，NSAID-昔布类而具有协同效应；或进一步地●使曲马多的苦味去除或改进；●容易获得、容易制造或●提供了在配制中更多的灵活性，或促进其配制，●是高度可溶的，从而提供了更好的溶解速度，特别是如果溶入水性生理环境中，或●与以相同的比率的曲马多/活性剂(NSAID-昔布类)的物理混合物相比，提高了共晶体的稳定性；●提供了新的给药途径；此外●允许在必要时将曲马多与化学通常不相容的活性剂以相同制剂或甚至以直接接触而组合，无需必须分离曲马多；或最终●最小化/减少副作用，特别是对于曲马多所指定的严重副作用。新可用药物形式的其它期望的改进/优势，包括在为或与疼痛和其亚型有关的疾病或症状中，特别是目前的治疗不充分的那些如与中枢致敏(中枢性疼痛综合症)相关的坐骨神经痛或肩凝症中是有活性的。最期望的新可用药物形式应当组合一种以上、大部分的优势。该目的通过提供曲马多的新的共晶体而实现。人们发现，曲马多能够与NSAID-如昔布类，特别是与塞来昔布形成共晶体。这些共晶体如果与单独的曲马多相比显示提高的性质并且还显示良好的镇痛活性。因此所获得的共晶体具有具体的化学计量。在适当的情况下，这也是可能实现药理学作用的一部分调节的这些新的固体可用药物形式的另一种优势。尽管一般若干年前已鉴定出形成结晶多晶型物、溶剂化物、水合物和无定形形式的API(活性药物成分)如曲马多，但关于API会形成共晶体的知识几乎没有。共晶体是特定类型的晶型，其提供一条新的途径来调节API形式而因此来调节API性能。共晶体包含API和一起结晶的至少一种其他组分。其它组分的选择帮助决定是否会形成共晶体，以及共晶体会具有哪些性质。正如多晶型物、溶剂化物、水合物或无形性形式的API能调节稳定性、溶解度和吸湿度，共晶体能调节这些相同的性质。因此，本专利技术的主要的目的是包含作为游离碱或者作为生理学可接受盐的曲马多和至少一种NSAID/昔布类的共晶体。昔布类作为与曲马多的共晶形成体(co-crystalformer)是高度关注的NSAID。它们是选择性的COX-2抑制剂。这些中最重要的是上市药物塞来昔布。其化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-1-基]苯磺酰胺。它具有C17H14F3N3O2S的经验式。NSAID如昔布类在众多疼痛症状中具有镇痛活性。它们活性的基础是抑制环加氧酶(COX)，前列腺素内过氧化物合酶(PGHS)的两种活性之一。它是前列腺素路径的关键酶。如在本文中使用的“(曲马多的)可用药物形式”被定义为曲马多会采用的任何形式(其盐、无定形晶体、溶液、分散体、混合物等)，其仍然能够配制成可用作治疗疾病或症状，尤其是疼痛的药物的药物制剂。如在本文中使用的“共晶体”被定义为结晶材料，在环境温度(20至25℃，优选20℃)下包含两种以上的化合物，其中至少两种通过弱的相互作用结合在一起，其中至少一种化合物是共晶形成体。弱相互作用被定义为这样的相互作用，其既不是离子的也不是共价的且包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。不进一步包含共晶形成体的曲马多的溶剂化物不是根据本专利技术的共晶体。然而共晶体可能在结晶晶格中包含一个或多个溶剂化物分子。仅仅为了明确结晶盐和共晶体之间的区别不得不在这里强调。通过离子相互作用的方式结合至另一种化合物而形成盐的API可以被认为是根据本专利技术的一种“化合物”，但是它本身不能被认为是两种化合物。在科学文献中，目前对术语共晶体的适当使用存在一些讨论(参见例如Desiraju,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(82),466-467andDunitz,Cryst.Eng.Comm.,2003,5(91),506).Zawarotko的最本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共晶体，包含作为游离碱或者作为生理学可接受盐的曲马多以及至少一种昔布类，其中所述曲马多是消旋‑曲马多·HCl并且其中所述昔布类是塞来昔布，其中消旋‑曲马多·HCl与塞来昔布之间的分子比率是1:1，其特征在于，与熔点相对应的吸热顶峰在164℃下开始。

【技术特征摘要】
2009.10.16 EP PCT/EP2009/0074511.一种共晶体，包含以1:1的分子比率的消旋-曲马多·HCl和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示在图1中所示的粉末X射线衍射图样，其中2θ值利用铜辐射在CuKα1下获得。2.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于，所述共晶体显示在3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1下具有吸收带的傅里叶变换红外线谱图。3.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于，所述共晶体具有以下列尺度的正交晶胞：4.一种用于生产根据权利要求1所述的共晶体的方法，包括下述步骤：(a)将所述塞来昔布溶解或混悬在溶剂中，可选地将溶液或分散体加热到高于环境温度且低于所述溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼，尼古拉斯·特松，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES