一种新型结构的激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种新型激酶抑制剂式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、组合药物或前药。这些化合物单独与至少一种另外的治疗剂联合可用于预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病，尤其是癌症和其它的细胞增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的化合物和它们的互变异构体和立体异构体及其可药用盐、酯、酸、 代谢物或前药，这些新的化合物与可药用载体的组合物，和这些新化合物单独与至少一种 另外的治疗剂联合在预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及 酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病中的用途，尤其是癌症和其它的细胞 增殖性疾病。
技术介绍
酪氨酸激酶是一类催化ATP上Y-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化 多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。激酶功能异 常在癌症、免疫、神经、代谢和感染性疾病中具有重要意义。目前大约有近30种不同激酶作 为靶点的药物，绝大多数用来治疗癌症。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA 病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂， 也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤 药物。人类基因组中编码的激酶有518种，几乎每个信号传导过程均需要通过磷酸转化 级联反应（cascade)进行联络：提示抑制激酶活性可以真正消除细胞的生理反应。例如，抑 制癌基因BCR(Breakpointclusterregion)-ABL融合蛋白是导致慢性髓性白血病发生的 关键因素，其酪氨酸活性具有明显的治疗意义。虽然ATP结合位点具有高度的保守性，但可 以开发在药理学特征上具有明显选择性的小分子。正常细胞通常可以耐受激酶的抑制，因 此为选择性杀死肿瘤细胞提供了一个治疗的窗口。例如Dasatinib治疗Imatinib耐药的 慢性髓性白血病CML，几乎可以抑制SRC家族的9个激酶（以及其它多个酪氨酸激酶），但 与传统的细胞化疗相比，其副作用还是容易耐受。因此，新的激酶抑制剂的开发具有重要 的临床意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型激酶抑制剂，包括式（I)的化合物或其药学可接受的盐、溶 剂化物、酯、酸、代谢物或前药：【主权项】1. 一种式（I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中21、22、23、24、和25独立地选自01或者心R1选自H、卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、任选被1-3个R6基团取代的-NH-杂芳基、和 在选自N、0和S的杂原子（优选N原子）上任选被R7基团取代的-Y- (C3-C8)杂环基，其 中Y选自 0、NH、S、（CH2)。_2,NH- (C0)、和（CO)-NH; R6选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代 烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基； R7 选自-(C0)-(C1-C8)烷基、-(C0)-(C2-C8)烯基、-(C0)-(C2-C8)炔 基、-(C0)-(C3-C8)环烷基、-(C0)-(C1-C8)卤代烷基、-(C0)-(C1-C8)羟烷 基、-(C0)-(C1-C8)烷基氨基、-(C0)-(C1-C8)烷基-N-2、-(C0)-乙 烯基-(CH2)n-N-2、任选被1-3个R8基团取代的-(C0)-芳基、任选 被1-3个R8基团取代的-(C0)-杂芳基、任选被1-3个R8基团取代的-(CO) - (C3-C8) 杂环基、-(C0)-(C1-C8)烷基芳基、-(C0)-(C1-C8)烷基杂芳基、-(S02)-(C1-C8)烷 基、-(S02) - (C3-C8)环烷基、任选被1-3个R8基团取代的-(S02)-芳基、任选被1-3 个R8基团取代的杂芳基、R8选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、和C1-C8卤 代烷氧基； R2选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 卤代烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷基氨基、芳基、和杂芳基； R3和R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、任选被1-3个R9基团取代的芳基、任选 被1-3个R9基团取代的杂芳基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧 基、-(0))-((：1-〇8)烷基、-(0))-((：1-〇8)卤代烷基、-(01 2)11-順-(0))-((：1-〇8)烷基、-(012) n-NH-(C0)-(Cl-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(C0)-(C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH-(C0)-(C2-C8) 炔基、芳香氧基、硝基、氣基、和羟基； R9 选自C1-C8 烷基、芳基、杂芳基、-(C0)-(C1-C8)烷基、-(C0)-(C1-C8)环 烷基、-(C0)-芳基、-(C0)-杂芳基、-(S02)-(C1-C8)烷基、-(S02)-(C1-C8)环烷 基、-(S02)-(C1-C8)芳基、和-(S02)-(C1-C8)杂芳基； R4选自氢、C1-C8烷基、任选被1 -3个R10基团取代的-(CH2) n- (C3-C8)杂环基、-(CH2)n-NH-(C0)-(Cl-C8)烷基、-(CH2)n-NH-(C0)-(Cl-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH-(C0)-(C2-C8) 烯基、-(CH2)n-NH-(⑶)-(C2-C8)炔基、-(〇12)11-冊-(502)-((：1-〇8)烷基、-(〇1 2) n-NH- (S02) - (C1-C8)卤代烷基、-(CH2)n-NH- (S02) - (C2-C8)烯基、-(CH2)n-NH- (S02) - (C2-C8) 炔基；和-(CH2)n-NH- (CO)-乙烯基-(CH2)n-N-2; RIO选自C1-C8烷基、被R11取代的-(C1-C20)烷基、被R11取代的-m-(CH2)2-基、芳基、杂芳基、-(C0)-(C1-C8)烷基、-(C0)-(C1-C8)环烷基、-(CO) -芳 基、-(C0)-杂芳基、-(S02)-(C1-C8)烷基、-(S02)-(C1-C8)环烷基、-(S02)-(C1-C8)芳 基、-(S02)-(C1-C8)杂芳基； R11选自C1-C8烷基、-NH-(C0)-(CH)n-金刚烷基（该金刚烷基的任意位点可任选地被 一个或多个C1-C8烷基取代）、和-N-2; 其中n各自独立地为0-6的整数，m为1-6的整数。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药， 其中Zl、Z2、Z3、Z4、和Z5 均为CH。3. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药， 其中ZJPZ2为N且Z3、Z4、和Z5为CH。4. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药， 其中所述化合物具有以下结构式（II):5. -种药物组合物，其包括如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它 治疗剂。6. 如权利要求本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5独立地选自CH或者N；X选自R1选自H、卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷氧基、C1‑C8羟烷基、C1‑C8烷基氨基、任选被1‑3个R6基团取代的‑NH‑杂芳基、和在选自N、O和S的杂原子(优选N原子)上任选被R7基团取代的‑Y‑(C3‑C8)杂环基，其中Y选自O、NH、S、(CH2)0‑2，NH‑(CO)、和(CO)‑NH；R6选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷氧基、C1‑C8羟烷基、C1‑C8烷基氨基、芳基、和杂芳基；R7选自‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CO)‑(C2‑C8)烯基、‑(CO)‑(C2‑C8)炔基、‑(CO)‑(C3‑C8)环烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)卤代烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)羟烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基氨基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基‑N‑[(C1‑C8)烷基]2、‑(CO)‑乙烯基‑(CH2)n‑N‑[(C1‑C8)烷基]2、任选被1‑3个R8基团取代的‑(CO)‑芳基、任选被1‑3个R8基团取代的‑(CO)‑杂芳基、任选被1‑3个R8基团取代的‑(CO)‑(C3‑C8)杂环基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基芳基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基杂芳基、‑(SO2)‑(C1‑C8)烷基、‑(SO2)‑(C3‑C8)环烷基、任选被1‑3个R8基团取代的‑(SO2)‑芳基、任选被1‑3个R8基团取代的杂芳基、R8选自卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8烷氧基、和C1‑C8卤代烷氧基；R2选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷氧基、C1‑C8羟烷基、C1‑C8烷基氨基、芳基、和杂芳基；R3和R5各自独立地选自氢、C1‑C8烷基、任选被1‑3个R9基团取代的芳基、任选被1‑3个R9基团取代的杂芳基、卤素、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷氧基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)卤代烷基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C1‑C8)卤代烷基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C2‑C8)烯基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C2‑C8)炔基、芳香氧基、硝基、氨基、和羟基；R9选自C1‑C8烷基、芳基、杂芳基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)环烷基、‑(CO)‑芳基、‑(CO)‑杂芳基、‑(SO2)‑(C1‑C8)烷基、‑(SO2)‑(C1‑C8)环烷基、‑(SO2)‑(C1‑C8)芳基、和‑(SO2)‑(C1‑C8)杂芳基；R4选自氢、C1‑C8烷基、任选被1‑3个R10基团取代的‑(CH2)n‑(C3‑C8)杂环基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C1‑C8)卤代烷基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C2‑C8)烯基、‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑(C2‑C8)炔基、‑(CH2)n‑NH‑(SO2)‑(C1‑C8)烷基、‑(CH2)n‑NH‑(SO2)‑(C1‑C8)卤代烷基、‑(CH2)n‑NH‑(SO2)‑(C2‑C8)烯基、‑(CH2)n‑NH‑(SO2)‑(C2‑C8)炔基；和‑(CH2)n‑NH‑(CO)‑乙烯基‑(CH2)n‑N‑[(C1‑C8)烷基]2；R10选自C1‑C8烷基、被R11取代的‑(C1‑C20)烷基、被R11取代的‑[(CH2)2‑O‑]m‑(CH2)2‑基、芳基、杂芳基、‑(CO)‑(C1‑C8)烷基、‑(CO)‑(C1‑C8)环烷基、‑(CO)‑芳基、‑(CO)‑杂芳基、‑(SO2)‑(C1‑C8)烷基、‑(SO2)‑(C1‑C8)环烷基、‑(SO2)‑(C1‑C8)芳基、‑(SO2)‑(C1‑C8)杂芳基；R11选自C1‑C8烷基、‑NH‑(CO)‑(CH)n‑金刚烷基(该金刚烷基的任意位点可任选地被一个或多个C1‑C8烷基取代)、和‑N‑[(C1‑C8)烷基]2；其中n各自独立地为0‑6的整数，m为1‑6的整数。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘青松，刘静，王强，刘飞扬，王蓓蕾，王傲莉，王文超，胡晨，陈程，赵铮，吴宏，王黎，
申请(专利权)人：中国科学院合肥物质科学研究院，
类型：发明
国别省市：安徽;34