一种作为DOR受体拮抗剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉提供一种作为DOR受体拮抗剂的化合物结构式为：与现有技术相比，本发明专利技术阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类DOR拮抗剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗AD(阿尔茨海默症)。

【技术实现步骤摘要】
一种作为DOR受体拮抗剂的化合物
本专利技术涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关的疾病或症状。
技术介绍
美国精神病学会《诊断和统计手册》将痴呆定义为器质性精神紊乱疾病，其特征是广泛的智力丧失。AD(阿尔茨海默症)是最常见的痴呆，大约占典型晚发型痴呆的50％以上。截止到2009年，我国超过60岁的老人约有1.29亿，占总人口的10.15％，从而使我国提前进入老龄化社会。在我国，老年痴呆症多发生于65岁以上老人，约占4％～5％，75岁以上的约占10％，85岁以上约占20％。保守估计，我国的老年期痴呆病人有600万左右。老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确，可能有多因素参与，如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前被普遍接受的是Aβ假说，该假说认为：老年痴呆是一种淀粉样变性病，它由膜内淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)的异常水解和错误的折叠所致。APP含有770个氨基酸残基，有两条水解途径：第一条是先由α2分泌酶在687位点水解，再由γ2分泌酶在711/713位点水解,该途径不会产生淀粉样肽(β2amyloidpeptide,Aβ)；第二条是先由β2分泌酶在671位点水解，再由γ2分泌酶在711/713位点水解，该途径产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能导致APP沉淀，形成老年斑。目前，FDA批准的治疗阿尔茨海默症药物包括多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金刚(Memantine)，其中前四个都是胆碱酯酶(AChE)抑制剂，而美金刚是NMDA受体(谷氨酸受体的一个亚型)拮抗剂。这些药物只能一定程度地减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化，而不能大大改善记忆或有效治愈，市场需求远远不能满足。因此开发新靶点的AD药物非常必要。阿片受体至少存在8种亚型，在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。其中，最主要的是μ、κ、δ这三种亚型。阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。我们在早期的研究(Nietal.,2006,NatureMed.；CN102049046A)中已经公开了DOR受体是研发阿尔茨海默症的治疗药物的非常有价值的新靶点，DOR拮抗剂(如NTI，纳曲吲哚)可以在转基因小鼠中显著降低β分泌酶和γ分泌酶对于APP的剪切活性，从而降低β淀粉样蛋白的水平，而行为学试验中小鼠的学习记忆也明显改善。
技术实现思路
本专利技术提供了一种全新的用于治疗、预防、诊断一种或多种与阿尔茨海默症相关的疾病的DOR受体拮抗剂及其制备方法。在本专利技术的另一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-N(R1＇)2、C1-6酰胺基、-NHSO2C1-6烷基、-SO2N(R1＇)2、-SO2R1＇或-CON(R1＇)2；R1＇独立地为氢或C1-6烷基；R2和R3(i)独立地选自氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基，所述C1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C3-7环烷基、C5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(ii)R2、R3与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C3-7环烷基、C3-7环烷基、C5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(iii)R2、R3与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环；R4选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；X选自于-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Y不存在或选自于-O-或-CH2-；Z选自于-CH2-或-CH＝CHCH2-；在本专利技术的另一方面，R1选自氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基；在本专利技术的另一方面，R1选自氢、羟基；在本专利技术的另一方面，R2和R3独立地选自氢、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C5-7杂环烷基，所述C1-10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C3-7环烷基、C5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；在本专利技术的另一方面，R2、R3与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C3-7环烷基、C5-7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑；在本专利技术的另一方面，R2、R3与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环；在本专利技术的另一方面，R2和R3独立地选自H，在本专利技术的另一方面，R2、R3与相连的N原子一起组成5-7元的杂环，所述的杂环选自于：在本专利技术的另一方面，R2、R3与相连的N原子一起组成苯并5-7元的杂环，所述的杂环选自于：在本专利技术的另一方面，R4选自于芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、吡啶、噻吩或噻唑；在本专利技术的另一方面，R4选自于：在本专利技术的另一方面，X选自于-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2CH2-；在本专利技术的另一方面，Y不存在或选自于-O-或-CH2-；在本专利技术的另一方面，Z选自于-CH2-或-CH＝CHCH2-；式(Ⅰ)化合物包括但不限于表1中的说明。表1在本专利技术的另一方面，提供了一种药用组合物，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。较佳地，所述药物组合物进一步包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、胆碱能受体激动剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、tau蛋白聚集抑制剂。在一实施例中，所述的药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。在本专利技术的另一方面，提供了一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默症的药物方面的应用。与现有技术相比，本专利技术开发了新的作用机制的治疗AD的化合物。附图说明图1为小鼠的空间认知和记忆能力分析图。图2为小鼠脑组织皮层和海马区域的Amyl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，结构式为：其中：R1选自氢、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、‑N(R1＇)2、C1‑6酰胺基、‑NHSO2C1‑6烷基、‑SO2N(R1＇)2、‑SO2R1＇或‑CON(R1＇)2；R1＇独立地为氢或C1‑6烷基；(i)R2和R3独立地选自氢、C1‑10烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基或C5‑7杂环烷基，所述C1‑10烷基可被1个或多个羟基、卤素、C3‑7环烷基、C5‑7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(ii)R2、R3与相连的N原子一起组成5‑7元的杂环，所述的杂环可被1个或多个羟基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基C3‑7环烷基、C3‑7环烷基、C5‑7杂环烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；(iii)R2、R3与相连的N原子一起组成苯并5‑7元的杂环；R4选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自于取代或未取代的苯基、萘基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、咪唑、三氮唑、吡唑；X选自于‑O‑、‑CH2‑、‑OCH2‑、‑CH2CH2‑、‑OCH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑；Y不存在或选自于‑O‑或‑CH2‑；Z选自于‑CH2‑或‑CH＝CHCH2‑。...

【技术特征摘要】
1.一种作为DOR受体抗结剂的化合物，其特征在于，选自于：N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基-1H-茚-3-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-5-羟基苯并呋喃-3-位)苯甲酰胺；2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-3-(吡啶-4-位)苯并呋喃-5-酚；N,N-二乙基-4-(2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-5-苯基-6-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；N,N-二乙基-5-(3-羟基苯基)-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；N,N-二乙基-5-苯基-6-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-7,8-二氢萘-2-甲酰胺；N,N-二乙基-4-(8-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(6-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(5-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((((四氢-2H-噻喃-4-位)甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((吡咯烷-3-位氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；4-(2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-位)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苄基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((噻唑-5-位甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；(E)-N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(3-((3-苯丙基)氨基)丙基-1-烯-1-位)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-((乙基(3-苯丙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；4-(2-((烯丙胺基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；4-(2-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二乙基苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-甲基戊基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(四氢-2H-吡喃-4-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(噻吩-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(7-羟基-2-(((2-(吡啶-2-位)乙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(噻吩-3-位)-5,6-二氢萘-2-酚；7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚；8-(4-(叔丁基)苯基)-7-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-5,6-二氢萘-2-酚；7-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-8-(吡啶-4-位)-5,6-二氢萘-2-酚；4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)苯甲酰胺；4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-((7-羟基-2-(((3-苯丙基)氨基)甲基)-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)甲基)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-((2-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-7-羟基-3,4-二氢萘-1-位)氧杂)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-((3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)甲基)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(3-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(3-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-6-羟基-2H-苯并吡喃-4-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(8-(((2-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；2-(2-氟苯基)-N-((9-(吡啶-4-位)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-8-位)甲基)乙烷-1-氨；N,N-二乙基-4-(8-(((2-氟苯乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；4-(8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N,N-二甲基苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-((8-(((4-氟苯乙基)氨基)甲基)-2-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)甲基)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-吗啡啉乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((2-(吡啶-4-位)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)苯甲酰胺；4-(2-羟基-8-(((噻唑-2-位甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环庚烯-9-位)-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：李本，赵简，裴钢，陈力，江涛，翟培彬，孙利，
申请(专利权)人：银杏树药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32