本发明专利技术公开了一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法。将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤加入到2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉和碳酸钾A的DMSO溶液中，在碘化钾的催化下，在70-80℃反应7-8小时；再加入碳酸钾B和(R)-3-氨基哌啶，在70-80℃反应7-8小时；反应结束后加入饱和食盐水，析出固体，抽滤，得粗品利格列汀；用甲醇重结晶，抽滤，干燥，即得目标产物。本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及糖尿病领域，具体涉及一种II型糖尿病药利格列汀的简易制备方法。
技术介绍
糖尿病（diabetesmellitus，DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖 则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血 糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。 目前在美国约有两千五百八十万人罹患I型或II型糖尿病，这一数字在全球高达 两亿两千万。II型糖尿病是最为常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例数的95%。糖尿 病是一种慢性疾病，病因在于机体无法适当地产生或利用胰岛素。目前用于糖尿病药物治 疗的主要有以下几种： (1)磺脲类药物：11型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满 意者均可用磺脲类药物。因降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗 效较好。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者 使用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，与双胍类或a -葡萄糖苷酶抑 制剂降糖药联用较好。下列情况属禁忌证：一是严重肝、肾功能不全；二是合并严重感染， 创伤及大手术期间，临时改用胰岛素治疗；三是糖尿病酮症、酮症酸中毒期间，临时改用胰 岛素治疗；四是糖尿病孕妇，妊娠高血糖对胎儿有致畸形作用，早产、死产发生率高，故应严 格控制血糖，应把空腹血糖控制在105毫克/分升（5. 8毫摩尔/升）以下，餐后2小时血 糖控制在120毫克/分升（6. 7毫摩尔/升）以下，但控制血糖不宜用口服降糖药；五是对 磺脲类药物过敏或出现明显不良反应。 (2)双胍类降糖药：降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡 萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。①适应证肥胖型II型糖尿病，单 用饮食治疗效果不满意者；II型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；I型 糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量；II型糖尿病继发性失 效改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。②禁忌证严重肝、肾、心、肺 疾病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病；糖尿病酮症，酮症酸中毒；伴有严重感染、手术、 创伤等应激状况时暂停双胍类药物，改用胰岛素治疗；妊娠期。③不良反应一是胃肠道反 应。最常见、表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻，发生率可达20%。为避免这些不良反 应，应在餐中、或餐后服药。二是头痛、头晕、金属味。三是乳酸酸中毒，多见于长期、大量 应用降糖灵，伴有肝、肾功能减退，缺氧性疾病，急性感染、胃肠道疾病时，降糖片引起酸中 毒的机会较少。 (3)a-葡萄糖苷酶抑制剂：I型和II型糖尿病均可使用，可以与磺脲类，双胍类 或胰岛素联用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反应有： 腹痛、肠胀气、腹泻、肛门排气增多。 (4)胰岛素增敏剂：有增强胰岛素作用，改善糖代谢。可以单用，也可用磺脲类，双 胍类或胰岛素联用。有肝脏病或心功能不全者不宜应用。 (5)格列奈类胰岛素促分泌剂：①瑞格列奈为快速促胰岛素分泌剂，餐前即刻口 月艮，每次主餐时服，不进餐不服。②那格列奈作用类似于瑞格列奈。 综合上述多种糖尿病口服药的弊端，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合研发出 了利格列汀（1inagliptin)，在2011年5月美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta，中国尚 未上市。该品系二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP_IV)抑制剂，主要用于结 合饮食和体育锻炼控制成年II型糖尿病患者的血糖水平。其作用机制是通过抑制DPP-IV， 减少胰高血糖素样-1 (GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗 II型糖尿病的新途径。其优势在于主要经粪便排泄，患者无需定期检查肾功能和调整用药 剂量。此外，本品耐受性良好，对体重影响较小，单用或和二甲双胍或匹格列酮联用均不会 增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效降糖作用。 2013年欧阳丽辉等采用以8-溴-3, 7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮为原 料，经三次取代反应和水解反应制得利格列汀。该路线操作繁复，耗时较长，该方法中杂质 很难除去，尤其是在工业级制备中，不适合工业化大生产。 据相关文献报道，有采用中间体3-甲基-7- (2- 丁炔基）-8-溴-1--1H-嘌呤-2,6 (3H，7H)-二酮在DIPEA碱性条件下与B0C保护的（R) -3-氨 基哌啶反应的合成方法，然后经三氟乙酸作用脱去B0C保护基，即得8--7-(2-丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲基-1--1H-嘌 呤-2,6-二酮。该方法中杂质很难除去，尤其是在工业级制备中。 另一种方法是将中间体3-甲基-7-(2-丁炔基）-8_溴-l--1H-嘌呤-2,6(3H，7H)_二酮在DIPEA碱性条件下与酒石酸（R)-3-氨基 哌啶反应后，在乙醇胺中脱去邻苯二甲酰基，即得8--7-(2- 丁 炔基）-3,7_二氢-3-甲基-l--1H-嘌呤_2,6_二酮。该 方法操作简便，产率高，光学纯度也高，适宜于工业化生产。 还有一种方法是将中间体3-甲基-7-(2-丁炔基）-8_溴-l--1H-嘌呤-2,6(3H，7H)_二酮与（R)-乙基哌啶-3-羧酸甲酯反应，然 后在碱性条件下水解得（R)-l--2,6-二酮-2, 3,6, 7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羧酸，在三乙胺存在下，上述 中间体与DPPA反应得（R)-l--2,6-二酮-2,3,6, 7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羰基叠氮，其中羰基叠氮在三 乙胺作用下与异丙醇发生重排反应得异丙当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于包括如下步骤：将3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤加入到2‑氯甲基‑4‑甲基‑喹唑啉和碳酸钾A的DMSO溶液中，在碘化钾的催化下，在70‑80℃反应7‑8小时；再加入碳酸钾B和(R)‑3‑氨基哌啶，在70‑80℃反应7‑8小时；反应结束后加入饱和食盐水，析出固体，抽滤，得粗品利格列汀；用甲醇重结晶，抽滤，干燥，即得8‑[(3R)‑3‑氨基哌啶‑1‑基]‑7‑(2‑丁炔基)‑3，7‑二氢‑3‑甲基‑1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑1H‑嘌呤‑2，6‑二酮纯品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：秦华利，郝建宏，陈小清，尚振鹏，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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