本发明专利技术揭示了一种用于制备齐多夫定及其中间体的方法，所述中间体为齐多夫定叠氮化合物，包括如下步骤：(1)溶解反应步骤：将齐多夫定氧桥化合物溶解于有机溶剂中，添加叠氮化试剂和催化剂无机酸盐或者小分子有机酸盐，于90-115℃下保温反应12-48小时；(2)蒸馏过滤步骤：进行冷却过滤，对滤液进行减压蒸馏并回收有机溶剂；(3)萃取浓缩步骤：将以上所得产品进行萃取洗涤，浓缩制得齐多夫定叠氮化合物。与现有技术相比，整套工艺所用原料易得，成本低，环境友好，溶剂回收率高。中间体齐多夫定叠氮化合物的制备工艺用无机酸盐、小分子有机酸盐催化反应，有效降低了叠氮化反应温度，缩短了反应时间，利于工艺生产，所得产品杂质少，状态好，齐多夫定粗品精制工艺简单，收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，属于药物化学合成
技术介绍
齐多夫定为抗病毒药，用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者及人类免疫缺陷 病毒（HIV)感染的治疗。齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品， 因其疗效确切，成为"鸡尾酒"疗法最基本的组合成分。目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利US5124442A报道的，【主权项】1. 制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述中间体为齐多夫定叠氮化合物，所 述方法包括如下步骤： S1，溶解反应步骤，将齐多夫定氧桥化合物溶解于有机溶剂中，添加叠氮化试剂和催化 剂，于90-115°C下保温反应12-48小时；所述氧桥化合物与有机溶剂的重量比为1:2. 5-5 ; 52, 蒸馏过滤步骤，将S1中的产品进行冷却过滤，对滤液进行减压蒸馏并回收有机溶 剂； 53, 萃取浓缩步骤，将S2中得到的产品进行萃取，洗涤，浓缩制得以下（a)所示的齐多 夫定叠氮化合物；2. 根据权利要求1所述制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述S1步骤中，有 机溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、环丁 砜。3. 根据权利要求1所述制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述催化剂包括无 机酸铵盐、无机酸钾盐、无机酸钠盐以及小分子有机酸盐。4. 根据权利要求3所述制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述无机酸铵盐包 括氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、硝酸铵；所述无机酸钾盐包括磷酸 氢二钾、磷酸二氢钾；所述无机酸钠盐包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠；所述小分子 有机酸盐包括甲酸铵和醋酸铵。5. 根据权利要求3所述的制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述齐多夫定氧 桥化合物与无机酸盐或者小分子有机酸盐的摩尔比为1:0. 8-2. 0。6. 根据权利要求1所述的制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述S1步骤中齐 多夫定氧桥化合物的制备包括如下步骤： S11，原料溶解，将胸苷溶于碱性有机溶剂，搅拌并加热至溶解；所述胸苷与碱 性有机溶剂的摩尔比为1:5-12 ; 512, 原料羟基保护反应，将溶解后的原料通过与三苯基氯甲烷反应保护5' -位羟基， 制得如式（b)所示产物； 513, 将经过S12所得的产物于0-5°C下加入甲磺酰氯，甲磺酰化3'-位羟基，制得如式 (c)所示产物； 514, 萃取洗涤，将S13中所得的产物用乙酸乙酯进行萃取，用盐酸水溶液和饱和氯化 钠水溶液进行洗涤； 515, 脱水氧桥反应，经洗涤后的产品溶于有机溶剂，并加入无机碱水溶液，升温，滴加 苛性碱水溶液，进行光延反应（Mitsunobu反应）分子内脱水，形成氧桥后制得如式（d)所 示的齐多夫定氧桥化合物。7. 根据权利要求6所述的制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述S11中碱性 有机溶剂包括三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺。8. 根据权利要求6所述的制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述S15中有机 溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷。9. 根据权利要求6所述的制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述S15中无机 碱水溶液包括碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液，所述S15 中苛性碱水溶液包括氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。10. 制备齐多夫定的方法，其特征在于：包括如下步骤，将式（a)化合物溶解于甲醇，加 入盐酸和水，进行脱保护基反应，并调节pH至弱碱性（7-9)，过滤制得如式（e)所示的齐多 夫定；【专利摘要】本专利技术揭示了一种用于，所述中间体为齐多夫定叠氮化合物，包括如下步骤：(1)溶解反应步骤：将齐多夫定氧桥化合物溶解于有机溶剂中，添加叠氮化试剂和催化剂无机酸盐或者小分子有机酸盐，于90-115℃下保温反应12-48小时；(2)蒸馏过滤步骤：进行冷却过滤，对滤液进行减压蒸馏并回收有机溶剂；(3)萃取浓缩步骤：将以上所得产品进行萃取洗涤，浓缩制得齐多夫定叠氮化合物。与现有技术相比，整套工艺所用原料易得，成本低，环境友好，溶剂回收率高。中间体齐多夫定叠氮化合物的制备工艺用无机酸盐、小分子有机酸盐催化反应，有效降低了叠氮化反应温度，缩短了反应时间，利于工艺生产，所得产品杂质少，状态好，齐多夫定粗品精制工艺简单，收率高。【IPC分类】C07H9-06, C07H1-00, C07H19-073【公开号】CN104844672【申请号】CN201510164780【专利技术人】王亚农, 戈平, 张鲁岩 【申请人】苏州华诺医药有限公司【公开日】2015年8月19日【申请日】2015年4月9日本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备齐多夫定中间体的方法，其特征在于：所述中间体为齐多夫定叠氮化合物，所述方法包括如下步骤：S1，溶解反应步骤，将齐多夫定氧桥化合物溶解于有机溶剂中，添加叠氮化试剂和催化剂，于90‑115℃下保温反应12‑48小时；所述氧桥化合物与有机溶剂的重量比为1:2.5‑5；S2，蒸馏过滤步骤，将S1中的产品进行冷却过滤，对滤液进行减压蒸馏并回收有机溶剂；S3，萃取浓缩步骤，将S2中得到的产品进行萃取，洗涤，浓缩制得以下(a)所示的齐多夫定叠氮化合物；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王亚农，戈平，张鲁岩，
申请(专利权)人：苏州华诺医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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