一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。具体地，本发明专利技术涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物能够有效地抑制肿瘤细胞，能够应用于肿瘤的防治。

【技术实现步骤摘要】
一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药化工领域，涉及一种吡喃酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。吡喃酮类化合物Rasfonin（结构式如下面的式A所示）是在2000年，由日本千叶大学和东京大学的研究者分别从真菌Taleromycessp.3656-A1[参见，JournalofAntibiotics(抗生素杂志).2000,53,848-850]和真菌Trichurusterrophilus[参见，120thAnnualMeetingofthePharmaceuticalSocietyofJapan(第120届日本药学学会年会).Gifu,March2000,p.68.]的固体发酵提取物中分离到一个具有显著肿瘤和免疫抑制活性的化合物，命名为Rasfonin。据报道，Rasfonin对癌基因ras诱导的肿瘤细胞株有显著的抑制活性（IC50为0.16μg/mL）[参见，JournalofAntibiotics(抗生素杂志).2000,53,848-850]，并分别对刀豆蛋白A（ConA）和脂多糖（LPS）诱导的小鼠脾脏淋巴细胞增殖有显著的免疫抑制活性（IC50分别为0.7和0.5μg/mL）[参见，Chemical&PharmaceuticalBulletin(生物学与药学通报).2005,53,923-929]，由此可见，化合物Rasfonin具有潜在抗癌作用。但是由于从自然资源中获得足够量的Rasfonin十分困难，所以，在很长一段时间内一直没有人能成功研究和开发该化合物。2005和2006年，Rasfonin分别被日本的Ishibashi研究组[参见，Tetrahedron(四面体杂志).2005,61,1827-1833]和美国的Boeckman研究组[参见，JournaloftheAmericanChemicalSociety(美国化学会会志).2005,128,11032-11033]全合成，但合成方法非常复杂，产量非常微小，无法进一步进行抗癌机理的深入研究。2012年，中国专利201110453153公开了一种制备抗肿瘤化合物Rasfonin的方法及其专用菌株，能够大量制备抗肿瘤化合物Rasfonin。目前，尚需要开发新的抗肿瘤化合物。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种吡喃酮类衍生物（如下面的式I）。并且本专利技术人惊奇地发现，该化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖和/生长，具有作为或者用于制备抗肿瘤药物的潜力。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：本专利技术的另一方面涉及本专利技术所述的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：Rasfonin与3,4-二氯苯甲酰氯在DMAP催化下，在二氯甲烷中反应，得到式I化合物。具体地，如下面的反应方程式所示：在本专利技术的一个实施方案中，将Rasfonin与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到Rasfonin结构中一个羟基被酰化的目标产物即式Ⅰ化合物。本专利技术的再一方面涉及Rasfonin在制备本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐中的用途。本专利技术的再一方面涉及一种药物组合物，其含有本专利技术所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的辅料。本专利技术还提供了含有式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适合的辅料（载体或赋型剂）的药物组合物。所述的载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清白蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等。可以按照本领域技术人员已知的常规方法将本专利技术药物组合物制成溶液剂、片剂、胶囊或注射剂等。本专利技术式Ⅰ所示的化合物及其药物组合物可用于抗肿瘤治疗。本专利技术式Ⅰ所示的化合物或含有它的药物组合物可以通过口服，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内等途径给药，或借助一种外植储器用药。其中优选口服或注射给药。本专利技术的再一方面涉及本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或者抑制肿瘤细胞的药物中的用途。根据本专利技术任一项所述的用途，其中，所述肿瘤为选自肺癌、结肠癌、宫颈癌和膀胱癌中的任意一种或者多种。根据本专利技术任一项所述的用途，其中，所述肿瘤细胞为选自肺癌细胞、结肠癌细胞、宫颈癌细胞和膀胱癌细胞中的任意一种或者多种。根据本专利技术任一项所述的用途，其中，所述肺癌细胞为A549细胞；所述结肠癌细胞为SW480细胞或HCT116细胞；所述宫颈癌细胞为HeLa细胞；所述膀胱癌细胞为T24细胞。本专利技术的再一方面涉及一种在体内或体外抑制肿瘤细胞的方法，包括使用有效量的本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。根据本专利技术任一项所述的方法，其中，所述肿瘤细胞为选自肺癌细胞、结肠癌细胞、宫颈癌细胞和膀胱癌细胞中的任意一种或者多种。根据本专利技术任一项所述的方法，其中，所述肺癌细胞为A549细胞；所述结肠癌细胞为SW480细胞或HCT116细胞；所述宫颈癌细胞为HeLa细胞；所述膀胱癌细胞为T24细胞。在本专利技术的一个实施方案中，所述体外抑制肿瘤细胞的方法是非治疗目的的。本专利技术的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/辅助治疗肿瘤或者癌症的方法，包括使用有效量的本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤。具体地，所述肿瘤为选自肺癌、结肠癌、宫颈癌和膀胱癌中的任意一种或者多种。另外需要指出，本专利技术化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01－100mg/kg体重/天，其中最优剂量在0.1－10mg/kg体重/天。本专利技术中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本专利技术所述疾病或病症的剂量。术语“受试者”可以指患者或者其它接受本专利技术组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本专利技术所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本专利技术所述疾病和/或病症有关。有益效果本专利技术的化合物能够有效地抑制肿瘤细胞，能够应用于肿瘤的防治。附图说明图1为式I所示化合物的核磁共振1H-NMR谱图。图2为肿瘤细胞对式I所示化合物的剂量效应图，肿瘤细胞包括肺癌细胞（A549）、结肠癌细胞（SW480、HCT116）、宫颈癌细胞（HeLa）和膀胱癌细胞（T24）。图3为式I所示化合物对肿瘤细胞[肺癌细胞（A549）结肠癌细胞（SW480、HCT116）、宫颈癌细胞（HeLa）和膀胱癌细胞（T24）]的IC50值。图4为阳性对照药物顺铂（DDP）对肿瘤细胞[肺癌细胞（A549）、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐： 。

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：。2.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：Rasfonin与3,4-二氯苯甲酰氯在DMAP催化下，在二氯甲烷中反应，得到式I化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其如下面的反应方程式所示：4.Rasfonin在制备权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐中的用途。5.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的辅料。6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或者抑制肿瘤细胞的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤为选自肺癌、结肠癌、宫颈癌和膀胱癌中的任意一种或者多种。8.根据权利要求6所述的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：车永胜，任凤霞，李彦，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11