具有神经保护和增强记忆活性的受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供作为NMDA和MC受体拮抗剂的治疗活性化合物和组合物，其通过抑制NMDA和/或MC受体的过度激活来用于预防和治疗中枢神经系统障碍。在一方面，本发明专利技术提供治疗和/或预防神经变性疾病和神经病障碍的方法，在诸如中风的应激条件下提供神经保护的方法，增强大脑认知功能的方法和治疗哺乳动物和人中由慢性疾病诱导的忧郁、焦虑和恶病质的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】具有神经保护和增强记忆活性的受体拮抗剂 本申请是中国专利申请号200880021517.l(PCT/CN2008/000348)、申请日2008年2月 14日、专利技术名称为"具有神经保护和增强记忆活性的NMDA和MC受体拮抗剂"的分案申请。 相关申请的交叉引用 本申请要求2007年5月11日提交的美国临时专利申请号60/917, 562的优先权，出于 所有目的该申请以其整体通过引用并入本文。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受体为主要位于中枢神经系统（CNS)的配体门控离子通 道。它们属于离子型谷氨酸受体家族，且由于可被表达的亚基_NR1、NR2(NR2A、NR2B、NR2C、 NR2D)和NR3的不同组合，它们以多种亚型存在。除了激动剂结合位点外，NMDA受体对增 强、调节和抑制所述受体活性的各种化合物具有多种不同的结合位点。 已知NMDA受体涉及神经元通讯（neuronalcommunication)并在突触可塑性以及学 习与记忆的潜在机理中起重要作用。在正常情况下，NMDA受体经由神经递质谷氨酸参与突 触传递，其调节和精修（refine)突触的生长和可塑性。然而，当存在异常高水平的谷氨酸 (即，在生理条件下）时，NMDA受体变得过度活化，导致过量的Ca2+流入到神经细胞中，这 又导致了引发神经元凋亡的几个信号传导通路的兴奋性中毒和激活。在脑组织中谷氨酸诱 导的凋亡还伴随着氧化应激，所述氧化应激导致ATP丧失、线粒体膜电位的丧失和引起相 关细胞损伤和死亡的反应活性氧类和反应活性的氮类（例如，H202、N0、00N(T、(V)的释放。 最终发生神经细胞功能降低和神经元细胞死亡。如果细胞的能量代谢被损害，也会出现兴 奋性中毒。 NMDA受体的过度活化与神经变性疾病和其他神经相关病症有关，因为其引起神经元 丢失和认知损害，并且还在导致各种神经变性障碍，诸如，肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、 阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病，以及病症（诸如中风）中神经元损伤的最终共同途径中起 作用。最近的发现暗示NMDA受体与许多其它神经障碍诸如，多发性硬化、脑瘫（脑室周 围白质软化症）和脊髓损伤，以及慢性和重度心境障碍有关（MathewSJ等人，RevBras Psiquiatr，27:243-248 (2005))。 NMDA受体在调节和促进正常神经系统功能以及在引起细胞死亡中起关键作用，所述细 胞死亡导致致死性病症。关于给予细胞的信号类型取决于激活的NMDA受体的位置的证据 不断增加。促进生长和存活的信号由激活的突触NMDA受体产生，而引起细胞死亡的信号由 突触外NMDA受体产生。最近的研宄还指出激活的突触NMDA受体导致转录因子CREB在转 录调节残基Serl33上的强磷酸化并促进CREB-依赖性的基因表达和神经元存活。然而，所 述激活的突触外NMDA受体使CREB瞬时磷酸化，但并不激活CREB-依赖性的基因表达，导致 神经元细胞死亡（HardinghamGE等人，NatNeurosci，5:405-414 (2002))。 然而，几乎没有用于兴奋性中毒的有效治疗剂，以减轻与其相关的神经元障碍的症状。 开发有效的作为神经治疗药物的NMDA拮抗剂的一个复杂因素是许多NMDA拮抗剂还具有致 精神病和神经中毒的性质。例如，MK-801(地佐环平马来酸盐）在缺血性中风中能提供一 定程度的神经保护，但与致精神病和不良运动影响相关。因此，希望鉴定和/或开发能加强 带来神经保护的NMDA突触活性的化合物。 黑皮质素（MC)受体是一类G蛋白偶联受体。MC为一组垂体肽激素，其包括促肾上 腺皮质激素（ACTH)和a、0和Y促黑素细胞激素（MSH)。它们来源于激素原阿黑皮 素原（Adan等人，(2000)Melanocortinsandthebrain:fromeffectsviareceptor todrugtargets.EurJPharmacol405:13-24)。MC通过多个黑皮质素受体（命名 为MCI至MC5)起作用。MCI受体在巨噬细胞和单核细胞、角化细胞和黑素细胞、内皮细 胞、神经胶质瘤细胞和星形胶质细胞、以及垂体和导水管周围灰质中表达，其中它们参 与黑素元生成和消炎过程（Kang等人，（2006)Aselectivesmallmoleculeagonist ofthemelanocortin-lreceptorinhibitslipopolysaccharide-inducedcytokine accumulationandleukocyteinfiltrationinmice.JLeukocBiol80:897-904 ;和 Slominski等人，(2004)Melaninpigmentationinmammalianskinanditshormonal regulation.PhysiolRev84:1155-228) ^还在肥胖受试者的皮下脂肪中发现它们并认 为它们在肥胖的病理生理学中起作用（Hoch等人，Expressionandlocalizationof melanocortin-1receptorinhumanadiposetissuesofseverelyobesepatients. Obesity(SilverSpring)15:40-9)。ACTH与MC2受体（ACTH受体）结合并主要在肾上腺和 肾上腺皮质中表达。而MC3在外周和神经组织中均有表达，MC4主要在CNS中被发现并为 第二神经MC受体，它们在大脑的多个区域（包括皮层、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓）中表达。 所述受体还在室旁核中高度表达并参与垂体功能的调节。与MC4高度同源的MC5是在骨骼 肌中发现的唯一的MC受体且在外周区域中被广泛表达并存在于特定的脑区域中。 MC4受体活性与神经突增生和外周神经再生（Tanabe等人，（2007)Melanocortin receptor4isinducedinnerve-injuredmotorandsensoryneuronsofmouse. JNeurochem101:1145-52 ；和Adan等人，(1996)Melanocortinreceptorsmediate alpha-MSH-inducedstimulationofneuriteoutgrowthinneuro2Acells. BrainResMolBrainRes36:37-44)，大脑缺血性中风中的神经保护和认知功能 (Giuliani等人，2006)，星形胶质细胞中的炎症反应（Caruso等人，（2007)Activation ofmelanocortin4receptorsreducestheinflammatoryresponseandprevents apoptosisinducedbylipopolysaccharideandinterferon-gammainastrocytes. Endocrinology148:4918-26)有关D 对七肽Semax(Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro)进 行研究，所述七肽Semax是促肾上腺皮质激素片段（4-10)的类似物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物:或其药学可接受的盐、前药、水合物、异构体；其中R1、R3、R4和R5各自独立地为C1‑4烷基；R2选自C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、‑X1CN，‑X1NO2、‑X1C(O)Ra、‑CRb＝NORc、‑X1CO2Rc、‑X1C(O)NRcRd、‑X1C(NRcRd)＝NRc、‑X1C(O)NRcS(O)Rd、‑X1C(O)NRcS(O)Rd、‑X1ORe、‑X1SRe、‑X1NHRe和‑X1N(Re)2和‑X1Re，其中X1各自独立地是键或C1‑4亚烷基，其中Re各自独立地是用1‑3个Rf取代的C1‑6烷基、卤代烷基、芳基C0‑6烷基或环烷基，且其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1‑6烷基或芳基‑C1‑6烷基；其中每个R2取代基的脂肪族部分任选被1‑3个Rf基团取代，其中Rf选自卤素、CN、NO2、‑OH、‑Rg、‑ORg、‑OC(O)NHRg、‑OC(O)N(Rg)2、‑OC(O)Rg、‑OC(O)H、‑NH2、‑NHRg、‑N(Rg)2、‑SH、‑SRg、‑S(O)2Rg、‑SO2NH2、‑SO2NHRg、‑SO2N(Rg)2、‑NHS(O)2Rg、‑NRgS(O)2Rg、‑C(O)NH2、‑C(O)NHRg、‑C(O)N(Rg)2、‑C(O)H、‑C(O)Rg、‑NHC(O)Rg、‑NRgC(O)Rg、‑NHC(O)NH2、‑NRgC(O)NH2、‑NRgC(O)NHRg、‑NHC(O)NHRg、‑NRgC(O)N(Rg)2、‑NHC(O)N(Rg)2、‑COOH、‑CO2Rg、‑NHCO2Rg、‑NRgCO2Rg和‑OSi(Rg)3，其中Rg各自独立地是C1‑6烷基；A选自C＝Y1、C＝NORc、C＝NOC(O)H、C＝NOC(O)Rg、C＝NOCO2Rg、C＝NOC(O)NH2、C＝NOC(O)NHRg、C＝NOC(O)N(Rg)2和‑CRcRh，其中Y1是＝O或＝S，且Rh选自卤素、CN、NO2、‑OH、‑ORi、‑OC(O)NHRi、‑OC(O)N(Ri)2、‑OC(O)Ri、‑OC(O)H、‑NH2、‑NHRi、‑N(Ri)2、‑SH、‑SRi、‑S(O)2Ri、‑SO2NH2、‑SO2NHRi、‑SO2N(Ri)2、‑NHS(O)2Ri、‑NRiS(O)2Ri、‑C(O)NH2、‑C(O)NHRi、‑C(O)N(Ri)2、‑C(O)H、‑C(O)Ri、‑NHC(O)Ri、‑NRiC(O)Ri、‑NHC(O)NH2、‑NRiC(O)NH2、‑NRiC(O)NHRi、‑NHC(O)NHRi、‑NRiC(O)N(Ri)2、‑NHC(O)N(Ri)2、‑COOH、‑CO2Ri、‑NHCO2Ri、‑NRiCO2Ri、‑OSi(Ri)3、‑O‑(Z)1‑6、‑S‑(Z)1‑6、‑NH(Z)1‑6和‑NRc(Z)1‑6，其中Ri各自独立地是任选被1‑3个Rf基团取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基C0‑6烷基或C3‑6环烷基；‑(Z)1‑6为通过醚键连接在一起的1‑6个独立选择的C4‑7单糖残基的序列，任选地Z各自独立地被1‑3个Rf基团取代；R6选自C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、‑X2CN、‑X2NO2、‑X2C(O)Ra、‑X2OC(O)Ra、‑CRb＝NORc、‑X2CO2Rc、‑X2C(O)NRcRd、‑X2C(NRcRd)＝NRc、‑X2C(O)NRcS(O)Rd、‑X2C(O)NRcS(O)Rd、‑X2ORa、‑X2SRa‑X2NHRa和‑X2N(Ra)2，其中X2各自独立地是键或C1‑4亚烷基；其中R6取代基的脂肪族部分任选地被1‑3Rf基团取代，其中两个相邻的Rf取代基与和它们相连的原子一起任选形成具有1‑3个选自N、O或S的杂原子的5‑元杂环，其中所述杂环任选被1‑3个Rg取代，且R6的芳香环任选地被1‑5个Rf基团取代；R7选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C2‑6链烯基、C2‑6卤代链烯基、C5‑6环烯基和C2‑6环氧烷基，其各自任选地被1‑3个Rf基团取代；条件是所述化合物不是表1所述的DA001‑003、DA005‑006、DA010‑011、DA015、DA018和DA020。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶玉如，叶翠芬，胡月青，叶文才，
申请(专利权)人：生物科技研究有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81