用于治疗和诊断急性心肌梗死的方法和组合物技术

技术编号:11897977 阅读:102 留言:0更新日期:2015-08-19 09:18
描述了用于治疗和诊断急性心肌梗死的组合物和方法。本发明专利技术还提供了处理个体以预防或抑制急性心肌梗死对心肌组织损伤的方法,包括在AMI之前向个体施用针对BMP-1-3的抗体、针对BMP-1-4的抗体或针对BMP-1-3的抗体和针对BMP-1-4的抗体的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗和诊断急性心肌梗死的方法和组合物 与相关申请的交叉参考 本申请要求于2012年4月25日提交的美国临时申请号61/638, 373和于2012年4月 25日提交的美国临时申请号61/638, 424的优先权,所述美国临时申请的内容整体引入本 文。 专利
本专利技术的领域是心脏病。具体地,本专利技术提供了用于治疗和诊断急性心肌梗死的 方法和组合物,其包含针对一种或多种BMP-I同种型的一种或多种抗体。 专利技术背景 急性心肌梗死("AMI")是发达国家主要的死亡原因,并且占全世界13%的死亡。AMI也 被称为"心脏病发作",是当冠状动脉或血管变得阻塞导致对心肌组织的血液供应丧失时发 生的一类心脏病。不再接收到足够血液(灌注不足)的心肌组织快速死亡,并且被弱功能或 无功能的纤维瘢痕组织替换,所述纤维瘢痕组织可以扩张,导致增加的功能心肌组织丧失, 这依次又可以导致心脏功能失调。在美国每年有超过50万人经历第一次AMI,并且超过20 万患有心肌梗死的人在到达医院前死亡。 心脏的细胞成分和非细胞组分中错综复杂的关系,驱动适当的心脏发育、稳态和 病理损伤(例如AMI)后的恢复。心肌细胞,成纤维细胞和内皮细胞差异表达并且响应特定的 细胞外基质因子,所述细胞外基质因子促进细胞通讯和总体心脏功能。细胞外基质("ECM") 促进在稳态和发育过程期间的机械、电和化学信号。这些信号调节细胞活动,例如细胞增 殖、迀移、粘附和基因表达变化。在多种生理学心脏状态期间,发生不同的细胞和ECM表达 变化。参见 Bowers 等人,J Molec. Cell. Ckrt/iol,48: 474-482 (2010)。例如,在 心肌梗死期间,心肌细胞经历细胞凋亡,成纤维细胞经历密集增殖,血管密度减少,而I型 胶原、III型胶原、IV型胶原、纤连蛋白和骨膜素表达增加导致纤维化增强和心脏功能减弱。 这些过程对左心室功能具有不利作用,因此构成使用抗纤维化剂抑制或逆转这种不利影 响的治疗基础。参见例如 Sun 等人,Ckri/iorasc. Tfes.,46: 250-256 (2000) ;Jugdutt, CYrcw/aiio/?,108: 1395-1403 (2003) ;Lopez 等人,J?· J. Physiol. Heart. Circ. ,299: H1-H9 (2010)等。 如果在冠状血管阻塞后快速应用,则对AMI的治疗通常是有效的。积极的溶栓疗 法包括溶解血栓(血块)的药物或初期血管成形术和支架。慢性、心梗后治疗包括血管紧张 素转换酶("ACE")抑制剂、β阻滞剂、利尿剂和钙通道拮抗剂,其可以降低主动脉压,从而 减少左心室(LV)的心室重构,所述心室重构可以以其它方式扩张梗死面积,导致更多的无 功能瘢痕组织。心内直视手术方法包括修复或替换阻塞的冠状血管的冠状动脉搭桥手术, 以及使心脏组织的无功能梗死区修复、萎缩或移除的方法。 骨形态发生蛋白-I ("ΒΜΡ-1","ΒΜΡ1")最初分离自高度纯化的BMP牛骨提取物, 并且最初报告在皮下(异位)骨形成测定中在体内诱导软骨形成((Wozney等人,5bie/7ce, 之必:1528-1534 (1988))。然而,BMP-I (SEQ ID N0:1)不与其他BMP共享显著的氨基酸 序列同源性,BMP-I也不显示出其他BMP中发现的特征性信号肽、前结构域、羧基末端(成熟 结构域)或半胱氨酸结,所述其他BMP是生长因子的TGF β超家族成员。TGF- β家族内的 BMP-I的错误状态起因于骨生成的原始生物测定中的瑕疵(Wozney等人,(1988)),其中在 生物测定中观察到的软骨看起来是污染不溶性骨基质的以前的生长板软骨,其被错误鉴定 为新近形成的组织(参见Reddi,Science,271: 463 (1996))。如以后显示的,BMP-I在标准 的异位骨形成测定中不能诱导软骨或骨形成。参见例如,国际专利公开号WO 2008/011193 A2〇 事实上,BMP-I显示与前胶原C蛋白酶相同,所述前胶原C蛋白酶是锌金属蛋白酶, 切割前胶原I、II和III的羧基前结构域,以产生主要纤维状胶原I、II和III的成熟单体 (Kessler 等人,5bi<9/?c<9, ^77: 360-362 (1996) ;Li 等人,/7TOC. Natl. Acad. Sci. 似儿93: 5127-5130 (1996));对于细胞外基质(ECM)中的不溶性胶原的适当装配以及如发 现与多种器官疾病相关的纤维瘢痕组织形成必需的步骤(Turtle等人,φΥ/?. Ther. /^卻以,14(8): 1185-1197(2004))。除其在切割前胶原中的作用之外,BMP-I还切 割其他ECM大分子,包括前赖氨酰氧化酶(prolysyl oxidase)(Panchenko等人,J BioL 泛挪.,271: 7113-7119 (1996))、前双糖链蛋白聚糖(probiglycan) (Scott 等人,J Biol. CXe?.,275: 30504-30511 (2000))和前层粘连蛋白-5 (Amano 等人,7; BioL 泛£麗,275: 22728-22735(2000))。BMP-I还使IGFl与其结合蛋白和其他生长因子从其潜 在复合物中释放(Muir 和 Greenspan,7; Biol. Chem. ,286(49): 41905-41911(2011))〇 BMP-I蛋白质结构域结构包含N末端前结构域,随后为涉及众多蛋白质-蛋白质相互作用的 保守蛋白酶结构域(Bork等人,J MoL 沿〇乂,231: 539-545 (1993))。蛋白酶结构域 的C末端是CUB和EGF结构域。最N末端的BMP-I CUB结构域("CUB1")可以切割脊索素 (chordin),所述脊索素是保护BMP-2和BMP-4免于活化的BMP诘抗剂(Petropoulou等人, J. Biol. CXe?.,280: 22616-22623 (2005)),而 EGF 结构域结合钙离子(Ca2+),并且可 以对BMP-I同种型的一部分赋予结构刚性(Werner等人J Mol. BioL 1065-1078 (2000))。 BMPl基因与果蝇(价O1SoM从3)基因 tolloid ("TLD")相关,由于其活化TGF-β 样形态发生素(morphogen)的能力,所述tolloid牵涉受decapentaplegic ("DPP")基因 控制的图式形成。BMP-I蛋白目前已知为在图式形成级联期间必需的形态发生控制点之一 (Ge 和 Greenspan,Birth Defect Res.,78: 47-68 (2006))。BMPl 基因无效的小鼠是围产 期致死的,伴随腹侧体壁关闭的失败和持续性肠疝形成,可能是由于缺陷的ECM和背腹图 式形成的有限破坏(Suzuki 等人,Development,122: 3587-3595 (1996))。与 pCP 活性丧 失一致的是,BMPl无效小鼠具有异常胶原纤维。 BMP-I是在广泛范围的物种中发现的金属蛋白酶的小本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗个体中的急性心肌梗死的方法,其包括给该个体施用针对BMP‑1‑3的抗体、针对BMP‑1‑4的抗体、或针对BMP‑1‑3的抗体和针对BMP‑1‑4的抗体的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:斯罗伯丹·维基斯维奇洛沃卡·格古列维奇伊沃·杜米克库勒
申请(专利权)人:基因研究公司
类型:发明
国别省市:克罗地亚;HR

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