肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种含有以非诺贝特酸及其盐为活性成分的肠溶微丸或颗粒的固体制剂，所述制剂由含药丸芯及一种或多种功能衣层组成，同时实现肠溶和缓释特性，采用离心造粒、挤出滚圆和流化床包衣技术进行制备。该制剂缓释效果及稳定性均表现良好，便于制备和临床推广应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药缓控释制剂
，尤其涉及一种非诺贝特或其盐的肠溶缓释 微丸或颗粒固体制剂及其制备方法。
技术介绍
非诺贝特胆碱盐为PPARa激动剂，与他汀类联合治疗严重高三酰甘油血症、原发 性高三酰甘油血症或混合型血脂异常，已长期投入市场。 美国FDA于2008年12月批准雅培公司的非诺贝特胆碱盐缓释胶囊（Trilipix)在 美国上市用于治疗混合型血脂异常。 专利文献CN102172347A说明Trilipix是一种骨架肠溶缓释微片，制备工艺包括 湿法制粒、压片、包肠溶衣、灌装胶囊、装瓶。Trilipix的制备过程对设备要求较高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种缓释效果好、制剂更稳 定且更适合在国内推广的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂。本专利技术的固体制剂包括含药丸芯及一种或多种功能衣层，所述丸芯中的活性成分 是非诺贝特酸或其盐，所述制剂单位剂量中的非诺贝特含量为15~75%，优选为20~60%。 优选的，所述含药丸芯还包含至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自 填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、保湿剂中的一种或多种；更优选的，所述赋形剂选 自蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲 基淀粉钠中的一种或多种。优选的，所述丸芯包含非诺贝特胆碱盐、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮； 更优选的，所述丸芯中非诺贝特胆碱盐、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮的重量比为 20:3-10:6-15:1，特别优选 20:10:15:1 或 60:10:20:3。 优选的，所述功能衣层包含但不限于掩味衣层、隔离层、缓释层、防潮层、肠溶层和 着色层。 优选的，所述功能衣层包含隔离层、缓释层和肠溶层；更优选的，所述缓释层包含 醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物水分散体，（甲基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲酯共聚物，乙基纤维素中的一种或多 种；所述肠溶层包含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥 珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物LD、（甲基）丙烯酸（乙酯）和（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物的一种 或多种；所述隔离层包含羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和欧巴代中的一 种或多种。 优选的，所述隔离层占未包隔离层微丸总重的2~20%，缓释层占未包缓释层微丸 总重的3~30%，肠溶层占未包肠溶层微丸总重的10~50%。 优选的，所述缓释层还包含释放调节剂和/或抗黏剂，所述释放调节剂和/或抗黏 剂选自二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氯化钾中的一种或几 种。 优选的，所述肠溶层还包含抗黏剂、增塑剂、着色剂和/或pH调节剂。 优选的，所述含药丸芯的制备工艺包括离心造粒法、挤出滚圆法和液相层积法。 优选的，在含药丸芯上包覆功能衣层的工艺包括离心造粒法、流化床包衣法，更优 选流化床包衣法。 本专利技术的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸与微片相比有如下优点：①服用后广泛、 均匀地分布于胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度，减小或消除药物对胃 肠道的刺激；②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；③缓控释微丸 的释药规律较片剂重现性好，单位微丸对制剂的整体释药行为影响程度小；④可将不同释 药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好 的稳定性，减少药物之间的相互作用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步成型； ⑦制剂的缓控释和稳定性好。此外，由于国内微片生产线暂未普及，因此，采用离心造粒、挤 出滚圆法和\或液相层积法制备含药微丸，流化床包功能衣的工艺更适合在国内推广，与 Trilipix的骨架材料湿法制粒压微片相比，工艺更简单，操作性更强。【附图说明】 图1是实施例1中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线； 图2是实施例2中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线； 图3是实施例3中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线； 图4是实施例4中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线； 图5是实施例5中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线。【具体实施方式】 为了更好地说明本专利技术及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说 明，但本专利技术的范围并非局限于实施例的具体方案。 实施例1: (1)处方：【主权项】1. 一种肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂，其特征在于，所述制剂包括含药丸芯及一种 或多种功能衣层，所述丸芯中的活性成分是非诺贝特酸或其盐，所述制剂单位剂量中的非 诺贝特含量为15~75%，优选为20~60%。2. 如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述含药丸芯还包含至少一种药学可 接受的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、保湿剂中的一种 或多种；优选的，所述赋形剂选自蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羟丙甲纤维 素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。3. 如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述丸芯包含非诺贝特胆碱盐、乳糖、 微晶纤维素和交联聚维酮；优选的，所述丸芯中非诺贝特胆碱盐、乳糖、微晶纤维素和交联 聚维酮的重量比为20:3-10:6-15:1，更优选20:10:15:1或60:10:20:3。4. 如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含但不限于掩味衣层、 隔离层、缓释层、防潮层、肠溶层和着色层。5. 如权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含隔离层、缓释层和肠 溶层；优选的，所述缓释层包含醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤 维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物， 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，（甲基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲酯共聚 物，乙基纤维素中的一种或多种；所述肠溶层包含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素 邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物LD、（甲基)丙烯酸（乙酯)和（甲基） 丙烯酸烷基酯共聚物的一种或多种；所述隔离层包含羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟 丙基纤维素和欧巴代中的一种或多种。6. 如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述隔离层占未包隔离层微丸总重的 2~20%，缓释层占未包缓释层微丸总重的3~30%，肠溶层占未包肠溶层微丸总重的10~ 50%。7. 如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释层还包含释放调节剂和/或抗 黏剂，所述释放调节剂和/或抗黏剂选自二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸 镁、聚乙二醇、氯化钾中的一种或几种。8. 如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述肠溶层还包含抗黏剂、增塑剂、着 色剂和/或pH调节剂。9. 如权利要求1-8中任一项所述的固体制剂，其特征在于，所述含药丸芯的制备工艺 包括离心造粒法、挤出滚圆法和液相层积法。10. 如权利要求1-8中任一项所述的固体制剂，其特征在于，在含药丸芯上包覆功能衣 层的工艺包括离心造粒法、流化床包衣法，优选流化床包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂，其特征在于，所述制剂包括含药丸芯及一种或多种功能衣层，所述丸芯中的活性成分是非诺贝特酸或其盐，所述制剂单位剂量中的非诺贝特含量为15～75%，优选为20～60%。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曲静，陈亭亭，危军，张孟，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32