本发明专利技术的主题是一种新颖的通式1的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物：其中R1表示具有在C-8和C-9位置所定义的绝对构型的金鸡纳生物碱片段。在第二方面，本发明专利技术的主题是通式1的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物的生产方法。在第三方面，本发明专利技术的主题是通式1的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌的抗癌治疗中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的主题是新颖的2'，5'-双脱氧-5-氣尿嚼巧核巧衍生物及其生产方法、 和它们作为细胞毒性试剂的应用。
技术介绍
癌症是人类中报道的主要的一种健康疾病，拥有最高的死亡率和越来越多的新病 例，该主要涉及延长的寿命和生活方式。癌症的治疗是很困难的、昂贵的，而且在多数情况 下也是没有成效的。因此，有一种对具有抑制细胞生长活性的新的物质的急切需要。他们 可W来源于天然产物及其衍生物，也可W是构建合成的化合物。 嘿岭或嚼巧碱基的衍生物或类似物、W及被修饰的核巧是一组非常重要的合成的 细胞生长抑制剂。他们包括诸如5-氣尿嚼巧巧即）及其药物前体、即5-氣-2'-脱氧尿嚼 巧核巧巧F加）的化合物。5-氣尿嚼巧和5-氣-2'-脱氧尿嚼巧核巧具有类似的抑制细胞 生长活性的作用，可W用来治疗癌症，诸如乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等，可W单独使 用或两者结合使用，也可W和其它药剂一起使用。与5-氣尿嚼巧相比，5-氣-2' -脱氧尿 嚼巧核巧能更好的肝脏代谢，也被用于治疗肝癌。但是由于癌细胞的长期摄入，使得它们对 该些抗癌药剂抵抗力越来越强，该也是5-氣尿嚼巧巧即）和5-氣-2' -脱氧尿嚼巧核巧 (5F加）的应用难点。另外，一个重要的局限性是5-氣尿嚼巧对毒害神经和毒害也脏的相对 较高的毒性。再者，由于药剂对癌细胞和正常细胞没有选择性，所W它在治疗上的应用是相 当有限的。另一个大的问题是与高的负的分配系数（1〇评=-1. 72)有关的5-氣-2' -脱 氧尿嚼巧核巧的低生物利用度，因此，该种药剂为超强极性来穿过脂质细胞膜，通过静脉注 射的方法给药。 通过对5-氣-2' -脱氧尿嚼巧核巧的修饰，很多努力被尝试W解决该些问题， 例如改变位置5'位置上的取代基。据报道，氨基和叠氮基可W降低与5-氣-2' -脱氧 尿嚼巧核巧的活性有关的抑制细胞生长活性。高的5'-叠氮基-2'，5'-双脱氧-5-氣 尿嚼巧核巧巧AdcFU)的抑制细胞生长活性，表现为100 %地抑制细胞生长，在浓度高达 400UM的有效体外研究中是可行的。不幸的是，该种化合物在老鼠的肿瘤细胞（S-180 细胞系）和非癌症VER0细胞之间没有任何选择性（Lin,T. -S.，Prusoff，W.H.J.Med. 化em.，1978, 21，106-109)。尽管如此，使用四种癌症细胞系对5' -叠氮基-2'，5' -双脱 氧-5-氣尿嚼巧核巧巧AddFU)的细胞毒性的深入研究显示，所述化合物具有比5-氣尿嚼 巧和5-氣-2' -脱氧尿嚼巧核巧更高的活性，不过，该H种化合物都属于中等活性的化合 物。 本专利技术的目的是开发出新颖的有细胞毒性的化合物，为5-氣-2'-脱氧尿嚼巧核 巧的衍生物，拥有比已知的和已使用的5-氣-2'-脱氧尿嚼巧核巧和5'-叠氮基-2'，5'-双 脱氧-5-氣尿嚼巧核巧更高的、或者不相上下的活性。 第一方面，本专利技术的主题是结构式1的2'，5'-双脱氧-5-氣尿嚼巧核巧衍生物 lo[000引 其中：【主权项】1. 通式1的2'，5' -双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物：其中，R1表示通式2或3的基团：其中： R2表示羟基基团、H、直链或支化链中含1至12个C原子的烷氧基，或含3至10个碳原 子的环烷基取代基，优选为甲氧基； R3表不乙烯基、乙基或者乙炔基。2. -种通式1的2'，5' -双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物的生产方法，其中Rp R2和 R3为权利要求1所定义，其特征在于，其涉及，在铜（I)离子存在下，通式11的5-叠氮基 2, 5-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物与通式12或13的合适的金鸡纳生物碱的炔衍生物之 间的环加成反应：其中，R2和R3为权利要求1所定义。 3. 2'，5' -双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物的盐： ?通式4和5的单盐； ?通式6的二盐，其中一种双质子化生物碱片段是双阳离子；厂 八_l O丄 其中：一A-表示 cr，Br' Γ，NO3' HCOCT，CH3COCT, CH3SCV, CH3C6H4SO3TH3CH(OH)COCr, HOOC(CHOH)2COCr, HOOC(CH2)2COCr, Cis-C4H3O4-, trans-C4H3(V，HOCH2(CHOH)4COCr, C6H8Op C6H7O7-; -B2-表示 SO42' HPO42' -OOC(CH2)2COCr, -OOC (CHOH)2COO' Cis-C4H2O42' trans-C4H20广； -C 表不 Cl，Br，I，NO3，CH3SO3 ; 一 R1表示从金鸡纳植物的树皮或者其他部位获得的天然来源金鸡纳生物碱片段的单 阳离子或通式7或8的合成物的单阳离子，带有在C-8和C-9位置的定义的绝对构型，包括 所有可能的四种非对映异构体，即（8R，9S)或（8S，9R)或（8R，9R)或（8S，9S);金鸡纳生物 碱化学中常用的编码方式被用来定义绝对构型：其中：一R2表示羟基基团、Η、直链或支化链中含有1至12个C原子的烷氧基，或含有3至10 个C原子的环烷基取代基，优选为甲氧基； 一馬表示乙烯基、乙基或者乙炔基； 一R4表示从金鸡纳植物的树皮或者其他部位获得的天然来源金鸡纳生物碱片段的双 阳离子或通式9或10合成物的双阳离子，并带有定义的C-8和C-9绝对构型，包括所有可 能的四种非对映异构体，即（8R，9S)或（8S，9R)或（8R，9R)或（8S，9S);金鸡纳生物碱化学 中所用的通常编码被用来定义绝对构型。双阳离子R 4是在一元强酸反应中形成的，一元强 酸的量多于通式1起始化合物的当量数：其中=R2和R3如上定义。4.通式1的2'，5' -双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物、及其在药学方面可被接受的盐 在制备抗癌治疗制剂中的应用：其中：R1表示通式2或3基团：其中： 一R2表示羟基基团、H、直链或支化链中含1至12个C原子的烷氧基，或含3至10个 碳原子的环烷基取代基，优选为甲氧基； 一馬表示乙烯基、乙基或者乙炔基。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，含生物碱片段（8R，9S)构型的 5_氟-1-(4-羟基-5-{4-辛 烷-3-基]-三唑-1-基甲基}-四氢呋喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或含生物 碱片段（8R，9S)构型的5-氟-1- (4-羟基-5- {4-辛烷-2-基）-甲氧甲基]-三唑-1-亚甲基}-四氢呋喃-2-基）-1Η-嘧 啶-2, 4-二酮、以及它们在药学方面可被接受的盐被用于制备在乳腺癌化疗中使用的药 物。6. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，含生物碱片段（8R，9S)构型的 5_氟-1-(4-羟基-5-{4-辛 烷-3-基]-三唑-1-基甲基}-四氢呋喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或含生物 碱片段（8R，9S)构型的5-氟-1-(4-羟基-5-{4- 辛烷-2-基）-甲氧甲基]-三唑-1-基甲基}-四氢呋喃-2-基）-1Η-嘧 啶-2, 4-二酮、以及它们在药学方面可被接受的盐被用于制备在宫颈癌化疗中使用的药 物。7. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，含生物碱片段（8R，9S)构型的 5_氟-1-(4-羟基-5-{4-辛 本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式1的2’,5’‑双脱氧‑5‑氟尿嘧啶核苷衍生物：其中，R1表示通式2或3的基团：其中：R2表示羟基基团、H、直链或支化链中含1至12个C原子的烷氧基，或含3至10个碳原子的环烷基取代基，优选为甲氧基；R3表示乙烯基、乙基或者乙炔基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：勒奇·科勒维兹，卡罗尔·卡克普扎克，玛尔塔·莱万多夫斯基，皮奥特·鲁兹可夫斯基，纳塔利亚·科勒柴夫斯基，
申请(专利权)人：亚当·密茨凯维奇大学，
类型：发明
国别省市：波兰;PL
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