本发明专利技术提供治疗剂，其用于与中枢神经系统(CNS)和/或外周神经系统(PNS)的胆碱能性质相关联的疾病，与平滑肌收缩相关联的疾病，内分泌疾病，与神经退行相关联的疾病等，所述治疗剂包含由式(I)表示的化合物：[其中X-Y-Z代表 N-CO-NR4AR4B等；R1代表苯基等；R2A和R2B彼此可为相同或不同的，且独立地代表氢原子等；R3A至R3D 和R6彼此可为相同或不同的，且独立地代表氢原子等；R4A和R4B彼此可为相同或不同的，且独立地代表芳基等；且n代表1或2]或其可药用盐，且其具有调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的有效活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型咪唑衍生物，其为a 7烟碱型乙酰胆碱受体（a 7 nAChR)的调节 剂。基于此类药理学性质，本专利技术的化合物可用于治疗例如在中枢神经系统（CNS)和/或 外周神经系统（PNS)中与胆碱能性质有关的疾病，与平滑肌收缩相关联的疾病，内分泌紊 乱，神经退行性疾病，疾病例如炎症和疼痛，以及与由成瘾性药物滥用导致的戒断症状相关 联的疾病。
技术介绍
最近，已经知道烟碱的潜在的神经保护性效果，且同时在经受兴奋性毒性损伤 (6叉(^1:〇1：(?;[0;[11加巧），营养不良，局部贫血，损伤，由|3-淀粉样蛋白（4|3)引起的神经元 细胞凋亡或由蛋白质聚集引起的神经退行性变的动物和培养细胞中的各种神经变性模型 已经被提出。在其中烟碱显示神经保护性效果的许多情况中，已经发现含有a 7亚型的烟 碱型乙酰胆碱受体是活化的。这些发现暗示了烟碱在提供神经保护性作用中是有用的，且 表明了含有a 7亚型的受体与该作用直接有关。这些数据暗示a 7烟碱型乙酰胆碱受体对 于神经保护来说是典型的合适的分子靶。换句话说，可通过开发受体的活性激动剂/正向 调节剂（即正向变构调节剂：PAM)来实现神经保护。实际上，a 7烟碱型乙酰胆碱受体激动 剂已经被确认，且被期望为神经保护性药物的开发提供可能的线索。此外，近期已经报道了 a 7烟碱型乙酰胆碱受体还涉及炎症。因此，期望对受体的新型调节剂的开发，以为神经系 统疾病，精神疾病和炎性疾病带来新颖的治疗。 在过去存在关于a 7烟碱型乙酰胆碱受体（a 7 nAChR)的调节剂的一些公开，但 其化学结构与本专利技术的化合物不同（见专利参考文献1和专利参考文献2)。专利参考文献 1 W0 2003/093250 专利参考文献2 W0 2006/138510。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题 本专利技术所要解决的问题是提供新型的化合物，其具有对a 7烟碱型乙酰胆碱受体（a 7 nAChR)的活性的有效调节作用，且可用作用于治疗和/或预防神经系统疾病，精神疾病和 炎性疾病的新型药物。 此外，W0 2012/133509和W0 2012/176763是已经公开的与本申请有关的申请。其 中的化合物具有与本专利技术的化合物相似但不同的结构。进一步地，本申请的优先权日早于 相关申请的公开日，且因此它们对于本申请来说不是现有技术参考文献。 解决问题的手段 本专利技术人已经进行广泛地研宄以解决问题，并因而已经发现了对a 7烟碱型乙酰胆碱 受体（a 7 nAChR)的活性表现出有效调节作用的下式（I)的新型化合物。已经在该新发现 的基础上完成了本专利技术。本专利技术提供了下式（I)的咪唑衍生物或其可药用盐（在下文中任 选地称作"本专利技术的化合物"）。式（I)的化合物：【主权项】1.式⑴的化合物：其中 X-Y-Z 是 N-CO-NR4aR4b，N-COR5，CR6-C0-NR 4AR4B，CR6-NR7-COR5, CR6-NR7-CONR4aR4b或 CR6-NR7-Q, R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤 素，羟基，CV6烷基，C η烷氧基，氰基，-NR8R9, -C00R8, -CONR8R9和-NR 8COR9的1-5个取代基 取代，所述Cp6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C η烷氧基可任选地被1-5个氟原 子取代， #和R 2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；-COOR 1(1; -CONRkiR1 1;-NR kiR11 ;-NR kiCOR1 1; C η烷基，所述C η烷基可任选地被独立地选自卤素，羟 基，Cp6烷基，C 3_1(|环烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C ^烷氧基，4-至10-元 饱和杂环，氰基，-NRkiR11, -COORici, -CONRwR11 和-NR kiCOR11 的 1-5 个取代基取代；或 C 3_1(| 环烷基，所述C3_1(l环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C K烷基，C K烷氧基，氛 基，-NRwR11, -COORici, -CONRkiR11 和-NR kiCOR11 的 1-5 个取代基取代；条件是当 X-Y-Z 是 N-CO-NHEt且n=l时，1^是氢原子，卤素，氰基，或C η烷基，所述C η烷基可任选地被上述 取代基取代， R3A，R3B，R3e，R3d和R6是相同或不同的，且为氢原子；氟原子；羟基；C ^烷氧基，其可 任选地被1-5个氟原子取代；或CV6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代；条件是当R 3A， R3B，R' R3d和R6中的任意两个独立地选自可任选地被1-5个氟原子取代的Cp6烷基时，两 个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环， R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为CV 6烷基，所述CV6烷基可任选地被独立地选自 芳基和杂芳基（其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，Cp6烷基， 和CV6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C η烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C η烷 氧基可任选地被1-5个氟原子取代），卤素，羟基，CV6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C 3_1Q环 烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C 3_1(|环烷基，所述C 3_1(|环烷基可任选地被独立地选自 芳基和杂芳基（其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，Cp 6烷基， 和Cp6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C η烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C η 烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代），卤素，羟基，CV6烷氧基，C κ烷基和-NR 12R13的1-5 个取代基取代；4-至10-元饱和杂环，所述4-至10-元饱和杂环可任选地被CV 6烷基取代； 芳基或杂芳基（其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，Cp6烷基，和 CV6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C η烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C η烷氧 基可任选地被1-5个氟原子取代）；或氢原子；条件是R5不是氢原子，R 44和R4b不同时为氢 原子，和当俨和R 4B两者均独立地选自C η烷基时，它们可以彼此结合以形成4-至10-元 含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，CV 6烷基和 CV6烷氧基的1-5个取代基取代， Q是6-元杂芳基，其含有一个或两个氮原子， R8至R 15是相同或不同的，且当相同的取代基符号存在多个时彼此独立，且为氢原子， 或Cp6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代；条件是在R 8和R9, Rltl和R n，R12和R 13,或R14 和R15中的各个组合中，（1)当一个是氢原子时，另一个不是氢原子，和（2)当它们两者均独 立地选自Cp 6烷基时，它们可彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，和 η为1或2， 或其可药用盐。2. 权利要求1的化合物，其中η为1，或其可药用盐。3. 权利要求 1 或 2 的化合物，其中 X-Y-Z 为 N-CO-NR 4AR4B，N-COR5, CR6-CO-NR4aR4b或 CR6-NR7-COR5,或其可药用盐。4.本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物：其中 X‑Y‑Z是N‑CO‑NR4AR4B，N‑COR5，CR6‑CO‑NR4AR4B，CR6‑NR7‑COR5，CR6‑NR7‑CONR4AR4B或CR6‑NR7‑Q，R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，氰基，‑NR8R9，‑COOR8，‑CONR8R9和‑NR8COR9的1‑5个取代基取代，所述C1‑6烷基可任选地被1‑5个氟原子取代，所述C1‑6烷氧基可任选地被1‑5个氟原子取代，R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；‑COOR10； ‑CONR10R11；‑NR10R11；‑NR10COR11；C1‑6烷基，所述C1‑6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1‑6烷基，C3‑10环烷基，其可任选地被1‑5个氟原子取代，C1‑6烷氧基，4‑至10‑元饱和杂环，氰基，‑NR10R11，‑COOR10，‑CONR10R11和‑NR10COR11的1‑5个取代基取代；或C3‑10环烷基，所述C3‑10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，氰基，‑NR10R11，‑COOR10，‑CONR10R11和‑NR10COR11的1‑5个取代基取代；条件是当 X‑Y‑Z是 N‑CO‑NHEt且n=1时，R2A是氢原子，卤素，氰基，或C1‑4烷基，所述C1‑4烷基可任选地被上述取代基取代，R3A, R3B, R3C, R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子；氟原子；羟基；C1‑6烷氧基，其可任选地被1‑5个氟原子取代；或C1‑6烷基，其可任选地被1‑5个氟原子取代；条件是当R3A, R3B, R3C, R3D和R6中的任意两个独立地选自可任选地被1‑5个氟原子取代的C1‑6烷基时，两个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环，R4A, R4B, R5和R7是相同或不同的，且为C1‑6烷基，所述C1‑6烷基可任选地被独立地选自芳基和杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1‑6烷基，和C1‑6烷氧基的1‑5个取代基取代，所述C1‑6烷基可任选地被1‑5个氟原子取代，所述C1‑6烷氧基可任选地被1‑5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1‑6烷氧基，4‑至10‑元饱和杂环，C3‑10环烷基和‑NR12R13的1‑5个取代基取代；C3‑10环烷基，所述C3‑10环烷基可任选地被独立地选自芳基和杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1‑6烷基，和C1‑6烷氧基的1‑5个取代基取代，所述C1‑6烷基可任选地被1‑5个氟原子取代，所述C1‑6烷氧基可任选地被1‑5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基和‑NR12R13的1‑5个取代基取代；4‑至10‑元饱和杂环，所述4‑至10‑元饱和杂环可任选地被C1‑6烷基取代；芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1‑6烷基，和C1‑6烷氧基的1‑5个取代基取代，所述C1‑6烷基可任选地被1‑5个氟原子取代，所述C1‑6烷氧基可任选地被1‑5个氟原子取代)；或氢原子；条件是R5不是氢原子，R4A和R4B不同时为氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1‑6烷基时，它们可以彼此结合以形成4‑至10‑元含氮饱和杂环，所述4‑至10‑元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的1‑5个取代基取代，Q是6‑元杂芳基，其含有一个或两个氮原子[其中所述杂芳基可任选地被独立地选自C1‑6烷基，所述C1‑6烷基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1‑6烷氧基，C3‑6环烷基， ‑NR10R11, ‑CONR10R11和‑NR10COR11的1‑5个取代基取代；C3‑10环烷基，C3‑10环烷氧基或4‑至10‑元饱和杂环(其中所述环烷基，所述环烷氧基和所述饱和杂环可各自任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，‑NR14R15，‑CONR14R15和‑NR14COR15的1‑5个取代基取代)；C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷氧基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1‑6烷氧基， ‑NR14R15，‑CONR14R15 和‑NR14COR15的1‑5个取代基取代；卤素；氰基；‑CONR14R15；‑NR14COR15；或‑NR14R15的1‑3个取代基取代]，R8至R15是相同或不同的，且当相同的取代基符号存在多个时彼此独立，且为氢原子，或C1‑6烷基，其可任选地被1‑5个氟原子取代；条件是在R8和R9，R10和R11，R12和R13，或R14和R15中的各个组合中，(1)当一个是氢原子时，另一个不是氢原子，和(2)当它们两者均独...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：末次圣，岩田光贵，泽山裕介，中井阳子，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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