本发明专利技术涉及通式(I)的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物：其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2a和R2b如本文描述和定义的，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶 本专利技术涉及如同本文描述和定义的通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物、制 备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合 物和组合、和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成 性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。 专利技术背景 本专利技术涉及抑制MKNKl激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和/或MKNK2激酶 (也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化学化合物。 人类MKNK包含四种由两种基因（基因符号MKNKl和MKNK2)通过可变剪接而编码 的蛋白质的组。b-型缺乏位于C-末端的MP激酶结合域。MKNKl和MKNK2的催化域是 非常类似的，并且在子域VII中含有独特的DFD (Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中 通常是 DFG (Asp-Phe-Gly)，并且表明变更 ATP 结合。MKNKla 结合并且由 ERK 和 p38 MAP 激酶 活化，而不由JNKl活化。MKNK2a结合并且仅由ERK活化。MKNKlb在所有条件下具有低活 性，并且MKNK2b具有基础活性，独立于ERK或者p38 MAP激酶。 MKNK已被证实磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白Al (hnRNP A1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和 Sprouty 2(hSPRY2)〇 eIF4E是在多种癌中扩增的致癌基因，并且仅通过MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠 研宄所示。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA 的5'端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复 合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异 常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复 杂的5' UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用 的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝 素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关。 MKNKl和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使"弱mRNA"被更有效 地翻译的多核糖体形成（即在单个mRNA上的多个核糖体）。或者，由MKNK 蛋白磷酸化 eIF4E可促进 eIF4E 从 5'帽释放，使得48S复合物能沿"弱mRNA"移动，以定位起始密码子。因此，增加的 eIF4E 磷酸化预示了非 小细胞肺癌患者的较差预后。 其它数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成 性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中 与 HER2 的过表达相关〇 在将E y -Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活（而非激酶 死亡）的MKNKl也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结 果。S209D突变模拟了在MKNKl磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式 减弱了肿瘤生长。阻断 eIF4E 磷酸化 的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种 抑制剂还抑制了实验性B16黑素瘤肺转移的生长（outgrowth)以及皮下HCT116结肠癌异 种移植肿瘤的生长，而不影响体重。通 过免疫组织化学来筛选胰腺导管腺癌患者群，证实了 eIF4E磷酸化与发病级别、疾病早发 和较差的预后相关联。此外，基于临床前体外发现提出，MNK/eIF4E通路代表由胰腺导管腺 癌细胞为承受化疗治疗(例如吉西他滨）所使用的逃脱途径（escape route) 。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性机制，在多发性骨髓 瘤细胞系和初级样本中激活MKNKl激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNKl的基因沉 默阻碍了 rapalog诱导的c-myc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素几乎不影响 myc蛋白的表达，但是当与MKNK抑制剂组合时，去掉myc蛋白表达。这些数据对于与mTOR 抑制剂的联合治疗的治疗性靶向MKNK激酶提供了基本原理。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性 转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。 取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物已公开于现有技术中用于治疗或预防不同的疾 病： US 2011/0160203 Al (ArQule)提出了取代的吡咯并-氨基嘧啶化合物作为抗有丝分 裂试剂。该美国专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公 开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的一个具体实例（参见第93页）。公开化合物的吲唑基团未 被取代。 WO 2008/006547 (Develogen)涉及吡咯并嘧啶化合物及其用于治疗疾病的用途， 其可以通过抑制激酶活性Mnkl和/或Mnk2来影响。该PCT专利申请的权利要求1的通式 (1)不涵盖本专利技术的吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在权利要求18和19中公开了一个单独的 吲唑-吡咯并嘧啶化合物。公开化合物的吲唑基团未被取代。根据说明书第37页的最后一 句，专利技术的特别优选的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的体外生物筛选测定中 显示了低于10剛的IC5tl值。相比于在相同PCT申请的说明书的第9页上对于CGP052088 报道的70 nM的IC5tl值，10剛的值是相当高的。WO 2008/006547既没教导也未建议本发 明的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物及其对于MKNKl和/或MKNK2的出色的抑制效果。 W01998/23613 Al涉及作为EGFR抑制剂的稠合双环嘧啶衍生物。该PCT专利申请 的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开于所述专利 申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。 W01996/40142 Al涉及作为EGFR抑制剂的杂环稠合的嘧啶衍生物。该PCT专利申 请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公开了吲唑-吡咯并嘧 啶化合物的一个具体实例(实施例10)。公开化合物的吲唑基团未被取代。 W02003/013541 Al涉及作为EGFR抑制剂的7例比咯并嘧啶衍生物。该 PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开 于所述专利申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。 US 2012/0149902涉及作为HER2抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物。该美国 专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在所述专利申请的 说明书中公开的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的两个单独本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I的化合物：其中：R1a 表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3 或者‑SF5基团；R1b 表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3 或者‑SF5基团；R1c 表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3 或者‑SF5基团；R1d 表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3 或者‑SF5基团；条件是R1a、R1b、R1c和R1d的至少一个不同于氢；R2a 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、氰基‑、–(CH2)q‑X‑(CH2)p‑R3；其中所述C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R2b 表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、氰基‑、–(CH2)q‑X‑(CH2)p‑R3；其中所述C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；X 表示键或者选自以下的二价基团： –O‑、‑S‑、‑S(=O)‑、‑S(=O)2‑、‑S(=O)(NR3a)‑、‑S(=O)2‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑S(=O)2‑、‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑、‑C(=O)‑O‑、‑O‑C(=O)‑、‑C(=S)‑O‑、‑O‑C(=S)‑、‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑(NR3b)‑、‑O‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑O‑；R3 表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R3a 表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R3b 表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；或者R3与R3a或者R3b共同表示3至10元杂环烷基‑或者4至10元杂环烯基‑基团，其任选地相同或者不同地被C1‑C6‑烷基‑、卤素‑、羟基‑、或氰基‑取代一次或多次；R4 表示卤素‑、羟基‑、氧代‑（O=）、氰基‑、硝基‑、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、羟基‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、R5‑O‑、‑C(=O)‑R5、‑C(=O)‑O‑R5、‑O‑C(=O)‑R5、‑N(R5a)‑C(=O)‑R5b、‑N(R5a)‑C(=O)‑NR5bR5c、–NR5aR5b、‑C(=O)‑NR5aR5b、R5‑S‑、R5‑S(=O)‑、R5‑S(=O)2‑、‑N(R5a)‑S(=O)‑R5b、‑S(=O)‑NR5aR5b、‑N(R5a)‑S(=O)...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：U克拉尔，L沃特曼，G克特绍，F皮勒，P利瑙，K佩特森，A赫格巴特，D聚尔茨勒，K格雷厄姆，A里希特，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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