本发明专利技术提供开环茜草科类型环肽，以其为活性成分的药物组合物，其用作为NF-κB信号通路的抑制剂，其制备方法及其在治疗与预防NF-κB信号通路异常激活的相关炎症疾病和癌症的药物中的应用。本发明专利技术的开环茜草科类型环肽，为一类由1个D-α-丙氨酸，2个L-α-丙氨酸，3个取代的N-甲基-L-α-酪氨酸经肽键缩合而成的环状化合物。优选结构式为(1-3)的开环茜草科类型环肽，为NF-κB信号通路的抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术属于药物
，具体地，设及一类开环茜草科类型环肤，其用作为 NF-KB信号通路抑制剂，W其为有效成分的药物组合物，其制备方法及在制备治疗与预防 NF-KB信号通路相关的炎症疾病与癌症的药物中的应用。
技术介绍
： NF-KB信号通路是细胞内经典而重要的信号通路之一。RanjanSen和化vid Baltimore于1986年首次发现核转录因子NF-KB，它是存在成熟B细胞中能与免疫球蛋白 K轻链基因增强子KB序列特异性结合的蛋白因子。研究表明，NF-kB广泛存在于真核 细胞内，NF-KB通过与抑制蛋白IKB结合而W非活化形式存在于细胞质中，当被某些细胞 因子（如IL-1和TNF-a)或其它试剂（如某些病毒蛋白、氧自由基或者紫外照射），或在 细菌脂多糖LI^S与其受体结合而活化时，IKB蛋白迅速降解，活化的NF-KB能迁移到核内 并激活多种特异基因的转录表达，广泛参与多种生物学效应，包括细胞增殖、细胞调亡、炎 症反应、免疫应答及肿瘤发生发展等重要的生理病理过程。NF-kB家族蛋白在体内各种类 型细胞中普遍存在，在哺乳动物中，NF-KB家族成员主要有五种，分别是RelA(p65)、RelB、 c-Rel、p50/pl05 (NF-KBl)和p52/pl00 (NF-KB2)，它们N端有由大约300个氨基酸组成的 保守序列，即Rel同源区化elhomologydomain),该个结构域的同源性高达50%W上，它 与DNA结合、二聚体化、与IKB结合等功能密切相关，并且包含了一个核定位序列。另外， 各成员可形成同型或异型二聚体而存在，其中p65/p50二聚体是最主要的形式。NF-KB信 号通路的激活主要分为两类：经典途径和非经典途径，IKK的激活及IkBa的降解是该通 路激活的关键。 各个器官肿瘤的形成发展经常伴随着炎症的发生，说明炎症和肿瘤的形成有着非 常密切的关系。近期研究阐明了炎症和致癌过程的关系，特别是在促进肿瘤生成方面。炎 症能导致异常的细胞状态变化，如活性氧增加、基因突变及炎症诱导的细胞增殖，该些都被 认为是致癌因素。同时，在致癌过程中的信号转导通路的作用也渐渐清晰。深入研究炎症 能导致癌症的机制或许能在重要的生理过程中提供可能的药物作用祀点，成为阻止癌症发 生的强有力的工具。许多研究表明，在慢性炎症导致癌症的过程中，NF-kB信号通路有着非 常重要的作用，能作为潜在的药物作用祀点。目前，有700多种NF- K B信号通路抑制剂，按 来源主要分为天然产物、合成化合物、siRNA、多肤W及蛋白（病毒、细菌、真菌）等。根据抑 制剂在通路中的作用位置和作用机制不同可W分为作用于IKK复合体上游、直接针对IKK 复合体、IKK与细胞核之间、细胞核内等四类。此外，NF- K B通路抑制剂已有被FDA批准上 市作为临床药物的成功案例，例如用于治疗肿瘤的S氧化二神（AT0)，化alidomide，蛋白酶 体抑制剂PS34UBOTtezomib) W及治疗内风湿性关节炎等炎症相关疾病的TNF-a单克隆 抗体Remicade和Humira。但是，其他作用模式、结构新颖的小分子抑制剂的临床应用报道 还较少，同时该通路在相关疾病发生发展中的作用机制和调控机制有待更加深入阐明。所 W发现结构新颖的NF-KB信号通路小分子抑制剂用于治疗该通路相关疾病，或发现特异 性的工具分子或探针分子去阐明该通路的信号转导作用机制，具有十分重要的学术意义和 很好的应用前景。 现有技术中未见有开环茜草科类型环肤作为NF-kB信号通路抑制剂的报 道。开环茜草科类型环肤在茜草科植物中的分离纯化较为困难，最重要的原因在于该 类成分含量较低，同时茜草属植物中富含慈酿类色素，且色素极性范围广，从脂溶性色 素到水溶性色素均有，很难使此类色素与环肤类成分分开。现有技术中，从茜草属植物 中分离开环茜草科类型环肤类成分已公开发表如下方法；（1)茜草科茜草属植物茜草的 根用甲醇提取后，甲醇浸膏依次用HP-20大孔树脂、硅胶、活性炭、氨丙基键和硅胶色谱 柱层析得到环肤富集部分。此环肤富集部分用甲醇/异丙離重结晶，再结合各种层析 材料包括HPLC对结晶或母液进行分离纯化，得到微量的开环茜草科类型环肤。参见： Hitotsuyanagi,Y.etal.O-Seco-RA-XXIV,apossibleprecursorofanantitumor p巧tideRA-XXIV,fromRubiacordifoliaL.PhytochemistryLett. ,2012, 5, 335-339; Hitotsuyanagi,Y.etal.Isolation,structuredetermination,andsynthesisof all-RA-Vandneo-RA-V,RA-seriesbicyclicpeptidesfromRubiacordifoliaL.Chem. 化r.J. 2012, 18, 2839-2846。其缺点在于活性炭对样品的吸附性强，氨丙基键和硅胶材料价 格较贵，实验室和工业上不常用，甲醇/异丙離重结晶技术可控性和重现性不好；（2)茜草 科茜草属植物大叶茜草的根用70%甲醇提取后，甲醇浸膏加水混悬后，依次用己酸己醋、正 了醇萃取，含环肤部分依次用硅胶、RP-18反相、凝胶色谱柱层析得到环肤富集部分。再结合 各种层析材料包括HPLC对环肤富集部位进行分离纯化，得到一系列开环茜草科类型环肤。 参见；Huang,M.B.etal.RubischumaninsA-C,newcytotoxiccyclopeptidesfromRubia schumanniana.Tetr址e化on, 2014, 70, 7627-7631。其缺点在于70%甲醇作为提取溶剂提取 不充分。
技术实现思路
： 针对现有技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的在于提供一类开环茜草科类型 环肤化合物；提供制备该类化合物的方法，该提取分离方法可控性和重现性好，样品损失 少，成本较低，操作方便，可分离得到微量环肤，溶剂可W反复回收利用，也适用于工业生 产；本专利技术的目的还在于提供W开环茜草科类型环肤为有效成分的药物组合物，作为新型 NF-KB信号通路抑制剂。 为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案： 开环茜草科类型环肤化合物，为由1个D-a-丙氨酸，2个ka-丙氨酸，和3个取 代的N-甲基-ka-酪氨酸经肤键缩合而成的环状化合物。 本专利技术的开环茜草科类型环肤，优选具有下述结构式的化合物rubicordilin A(1)、rubicordilinB(2)和rubicordilinC(3)。【主权项】1. 如下述结构式所示的开环茜草科类型环肽rubicordilin A(I)、rubicordilin B(2)、rubicordilin C(3)及其药理学上容许的盐，2. 以权利要求1中的开环茜草科类型环肽或其药理学上容许的盐为有效成分的 NF- κ B信号通路抑制剂。3. 药物组合物，其中含有治疗有效量的如权利要求1所述的结构式所示的开环茜草科 类型环肽化合物rubicordilin A(I)、rubicordilin B(2)、rubicordi本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下述结构式所示的开环茜草科类型环肽rubicordilin A(1)、rubicordilin B(2)、rubicordilin C(3)及其药理学上容许的盐，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谭宁华，陈小强，赵思蒙，汪哲，曾广智，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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