非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法技术

本发明专利技术提供了一种非晶态形式的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种非晶态形式的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生产方法。
技术介绍
已知化合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲 酰胺对血管发生展现优异的抑制效应，并且有效于肿瘤的预防和治疗（专利文献1)。该化 合物已经作为游离态的多晶形晶体（专利文献2)，以及结晶或非晶态形式的甲磺酸盐或乙 磺酸盐被报道（专利文献3和4)。 引用清单 专利文献 专利文献1 :美国专利申请公开号2004/0053908 专利文献2 :美国专利申请公开号2007/0117842 专利文献3 :美国专利申请公开号2007/0078159 专利文献4 :美国专利申请公开号2007/0004773 专利技术概述 技术问题 本专利技术目标是提供一种新颖的非晶态形式的4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生产方法。 问题的解决方案 本专利技术提供了以下至。非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。根据所述的非晶态化合物，在X-射线粉末衍射中展现一个不具有特征峰的晕圈图(halopattern)〇 根据或所述的非晶态化合物，于13C固体核磁共振谱中，在158.lppm、 107. 4ppm、56. 3ppm以及6. 8ppm的化学位移处具有峰。 一种用于生产非晶态4-(3_氯_4_(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧 基-6-喹啉甲酰胺的方法，该方法包括一个将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺晶体溶解于一种溶剂中的步骤。 根据所述的方法，进一步包括一个冷冻干燥4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基） 氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶液的步骤。 根据或所述的方法，其中该溶剂选自下组，该组由以下各项组成：水、醇、 醚和乙腈、及其组合。 根据或所述的方法，其中该溶剂选自下组，该组由以下各项组成：水、C1-6 醇及其组合。 -种药物组合物，包括根据至中任一项所述的非晶态化合物。 一种抗肿瘤剂，包括根据至中任一项所述的非晶态化合物。 根据所述的抗肿瘤剂，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞癌、肺 癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液肿瘤。 一种肿瘤转移抑制剂，包括根据至中任一项所述的非晶态化合物。 -种用于预防或治疗肿瘤的方法，该方法包括向一位患者给予一个药理学上有效 量的根据至中任一项所述的非晶态化合物。 根据所述的方法，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞癌、肺癌、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液肿瘤。 一种用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向一位患者给予一个药理学上有效量 的根据至中任一项所述的非晶态化合物。 根据至中任一项所述的非晶态化合物，用于在预防或治疗肿瘤的方法中 使用。 根据所述的非晶态化合物，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞 癌、肺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液 肿瘤。 根据至中任一项所述的非晶态化合物，用于在抑制肿瘤转移的方法中使 用。 根据至中任一项所述的非晶态化合物用于制造一种抗肿瘤剂的用途。 根据所述的非晶态化合物的用途，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、 肾细胞癌、肺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤 或血液肿瘤。 根据至中任一项所述的非晶态化合物用于制造一种肿瘤转移抑制剂的用 途。 本专利技术的有益效果 本专利技术的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺具有优异的水溶解度。 附图简要说明 图1是一个图表，显示实例1中获得的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的X-射线粉末衍射图。 图2是一个图表，显示实例1中获得的非晶态4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯 氧基）_7_甲氧基-6-喹啉甲酰胺的13C固体NMR谱。 实施方式说明 本专利技术的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺（在下文还称作"非晶态化合物A"）可以通过下述通用生产方法、或通过实例1 中所述的方法来生产。 通过混合结晶化合物A与一种溶剂并且冷冻干燥该溶液，本专利技术的非晶态形式的 4_ (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺（在下文还称作 "化合物A"）可以被生产为非晶态化合物A。在冷冻干燥之前，还可以将该溶剂的一部分蒸 馏掉。 该结晶化合物A可以通过，例如，专利文献1或2中所述的方法获得，并且它可以 是任何所希望的晶形或其混合物。 所用的溶剂可以是一种醇，包括C1-6醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及叔 丁醇，一种醚，例如四氢呋喃、乙腈、和/或水，其中C1-6醇和水是优选的。这些溶剂可以单 独使用，或以共混物形式使用其两种或多种。 溶剂的量不特别受限，但其相对于lg的化合物A，可以是100至500mL，优选150 至300mL并且甚至更优选200至250mL。当溶解化合物A时，可以将其适当地加热。用于加 热的温度将取决于溶剂的类型而变化，但不特别受限，只要它低于所用溶剂的沸点，并且它 可以是在40°C与该溶剂的沸点之间，并且优选在60°C与该溶剂的沸点之间。 对于冷冻干燥所需的时间没有特别限制，并且它可以是6至168小时，优选12至 120小时并且更优选24至96小时。 本专利技术的非晶态化合物在X-射线粉末衍射中展现一个不具有特征峰的晕圈图。 换言之，本专利技术的非晶态化合物在X-射线粉末衍射中不具有清晰可辨的或明确的衍射峰。 本专利技术的非晶态化合物在13C固体NMR谱中，在158.lppm、107. 4ppm、56. 3ppm以及 6. 8ppm的化学位移处具有峰。当13c固体NMR谱是在一般测量条件下或在与本说明书中所述的基本上相同的条 件下进行测量时，由于通常获得的在 13C固体NMR谱中的化学位移（ppm)具有一定程度的误 差，应理解本专利技术不仅涵盖其在13C固体NMR谱中的峰（化学位移）完全匹配的非晶态形 式，而且还涵盖具有基本上相等化学位移的峰的非晶态形式，并且具体地，其应该被解释为 包含在约±0. 5ppm范围内的值。具体地，本专利技术不仅包括其在13C固体NMR谱中的峰（化 学位移）完全匹配的非晶态形式，而且还包括其峰（化学位移）在约±〇.5ppm误差内匹配 的非晶态形式当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
非晶态4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：后藤田正晴，吉田贤史，澁口奈央，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP