一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途，所述的炔代喹啉衍生物为通式I所示的炔代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，它们的制备方法。本发明专利技术还是涉及通式I的化合物具有抑制多种蛋白酪氨酸激酶(例如c-Met和VEGFR)活性，因此它们可用作抗癌药物，治疗人的癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，尤其涉及涉及炔代喹啉衍生物，它们的制备方法，含有该化合物作为活性成分的药物组合物，治疗与抑制生长因子受体(例如c-Met和VEGFR2)蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法，从而它们可用作抗癌药物，及其作为药物在温血动物(例如人类)中抑制酪氨酸激酶活性的用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的蛋白酶，其构成有与生长因子结合的细胞外结构域、跨膜结构域和作为激酶来磷酸化蛋白质中特定酪氨酸残基并因此影响细胞增殖的细胞内部分。酪氨酸激酶可分类为生长因子受体(例如VEGFR1、VEGFR2、c-Met、EGFR、erbB2、erbB3、PDGFR、FGFR)或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。这类激酶在常见的人类癌症，例如肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结/直肠癌、胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌中可异常表达。c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括c-Met、Ron和Sea。c-Met的促进血管生成和促进增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子(SF)。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加(Sonnenberg等，J.CellBiol.123:223-235,1993；Matsumato等,Crit.Rev.Oncog.3:27-54，1992；Stoker等，Nature327:239-242，1987)。已证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。正常的血管生成在许多生理如过程胚胎发育、伤口愈合和生殖功能等中具有重要的作用。不良的或者病理性的血管生成与多种疾病有关，包括糖尿病视网膜病变、癌症、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新的血管的形成及其渗透性主要由肿瘤衍生的血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节。VEGF至少通过两种不同的受体起作用:VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(KDR,Flk-1)。KDR受体高度特异性地存在于血管内皮细胞(Endocr.Rev.1992，13，18；FASEBJ.1999，13，9)。本专利技术的基础是，发现了对多重受体酪氨酸激酶如c-Met，VEGFR有很强抑制作用的化合物。这些化合物能有效地抑制c-Met和VEGF以及其他信号传输，可以用来治疗与细胞增生、血管生成和/或其他信号转导通路有关的疾病，例如癌症、牛皮癣、风湿性关节炎、自身免疫性疾病、过度疤痕形成和粘连、淋巴水肿、功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病等。已经发现如下所述的式I化合物是一类新的具有优良药理学性质的化合物，该类化合物可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如c-Met、VEGFR、kit、Ron、Tie2等。如前所述，阻断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。同时阻断VEGF-VEGFR信号通道，可以抑制肿瘤微血管生成，达到抑制肿瘤增长的效果。现今Exelixis公司研发的Cabozantinib小分子抑制剂得到FDA批准治疗很罕见的晚期甲状腺癌症，同时在进行3期肝癌等多个临床试验。由于c-Met和KDR多重激酶抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未完全进入市场，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met/KDR多激酶抑制剂是一个富有前景的抗肿瘤药物研究领域。
技术实现思路
本专利技术提供了一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途。本专利技术采用如下技术方案：本专利技术涉及通式I化合物，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：通式I其中,X选自H或卤素；R1选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基；R2选自以下基团：优选的，通式I所述化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，X是氟。优选的，通式I化合物选自下述化合物中：本文使用的术语“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。本文使用的术语“烷基”指饱和的烃基团，包括1到12个碳原子的直链和支链基团。优选含有1到6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1到3个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。本文使用的术语“取代的烷基”是指烷基被一个或多个取代基取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，芳氧基等等。本文使用的术语“芳基”，除非另有说明，包括从芳香烃移除一个氢原子得到的有机基团，例如苯基或萘基。优选苯基，并且未被取代或被一或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤素取代的低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烧氧基、竣基、竣基烧基、氣基、氣基甲酸基、氣基甲酸氧基(carbamate)、疏基、磺基、低级烷基磺酰基、磺酰氨基；芳基包括一个芳香环与一个饱和或者部分饱和的脂肪环的稠环结构，例如四氢萘基。本文使用的术语“环烷基”，除非另有说明，包括含有3-10个环碳原子的环状基团，包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可以是多环，含1-3个环，优选单环或双环。双环可以是连环或稠环或螺环。本文使用的术语“取代的环烷基”，除非另有说明，是指环烷基被一个或多个取代基取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，芳氧基等。本文使用的术语“杂环基”，除非另有说明，包括非芳香的饱和或者部分饱和的单环或者稠环结构，每个环可含有至多4个独立地选自0、N和S的杂原子。每个杂环适当地含有4-8个环原子，优选5-6个环原子。稠合杂环可包含碳环并且仅需要包含一个饱和或者部分饱和的杂环。杂环基包括单环、双环和三环杂芳香环结构，并且含有至多4个，优选1或2个，各自选自0、N和S的杂原子。每个环可具有4-8个，优选5或6个环原子。双环或者三环结构可包含碳环。碳环包括环烷基、环烯基或芳香环。杂环基的实例包括但不仅限于:氮杂环丁烷、吡咯烷、批咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑啉、吡唑烷、乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吲哚啉、吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基二氧苯基。本文使用的术语“取代的杂环基”，除非另有说明，是指本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种炔代喹啉衍生物，其特征在于：所述的炔代喹啉衍生物为通式I的化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物或前药；通式I其中,X选自H或卤素；R1选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基；R2选自以下基团：

【技术特征摘要】
1.一种炔代喹啉衍生物，其特征在于：所述的炔代喹啉衍生物选自以下化合物：N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-4-氧-1，4-氮磷环己烷-1-基)丙炔-1-基)-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-二甲胺基)-3-甲基-丁炔-1-基)-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(3-氟-4-(7-(2-环丙基乙炔基)-6-甲氧基-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(3-氟-4-(7-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基)-6-甲氧基-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙炔-1-基)-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1,1-二氧-1,4-硫代吗啉-4-基)丙炔-1-基)-4-喹啉基氧)苯基)-N-(4-氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱克近，毛晨，钦伦秀，
申请(专利权)人：南京众睿缘生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32