一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法，本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及鲁拉西酮纳米混悬剂及其冻干粉的制备方法。本发明专利技术中混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。本发明专利技术还涉及鲁拉西酮纳米混悬剂的制备方法，采用沉淀法联用高压均质法制备，该制备方法适合工业化生产。本发明专利技术制备的鲁拉西酮纳米混悬剂质量稳定，提高了鲁拉西酮的溶出速度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及。
技术介绍
精神分裂症是一种比较常见的精神病，世界卫生组织的数据表明，全球精神分裂 症的终身患病率大概为3. 8%。-8. 4%。。目前尚未完全阐明精神分裂症的发病机制，精神分 裂症的起病人群往往是青壮年，症状繁多，具体表现为思维、感知、意志行为、情感等多方面 的精神障碍，而且会产生脱离现实的精神活动与内心体验。精神分裂症一般没有意识障碍 和明显的智能障碍，但是会对一些认知功能的损害和不同程度的社会功能的缺损，部分患 者还会发生精神活动的衰退。 鲁拉西酮是一种新型的非典型抗精神病药，适用于治疗精神分裂症中的认知缺 损，鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-HT 2A受体、5-HT 7受体、5-HT 1A受体和a2。肾上腺素受体均具 有高度的亲和性。鲁拉西酮于2010年被美国FDA批准上市。鲁拉西酮属于苯并异噻唑衍生 物，化学名是（3aR，4S，7R，7aS) -2- {(1R，2R) -2-环己甲基}6!1-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐。鲁拉西酮水溶性差，能溶 于乙醇、甲醇等有机溶剂。 目前上市的鲁拉西酮制剂仅见有普通片剂，应与食物（> 350卡，且不包含脂肪） 同时服用，否则会使本品的平均血药浓度（Cmax)和药-时曲线下面积（AUC)分别下降3倍和 2倍，而吞咽困难是精神分裂症患者常见的不良症状之一，故开发一种能够减弱或消除食物 效应的剂型以提高精神病患者的顺应性是非常有价值的。 纳米混悬剂是以表面活性剂为稳定剂和助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶 态分散系统。通过将药物颗粒纳米化，可以提高药物的饱和溶解度和溶出速率以及在体内 的生物粘附性。纳米混悬剂还可以做成后续各种剂型如片剂、胶囊剂等，大大拓宽了纳米混 悬剂的应用范围。 水难溶性药物和食物同时服用时往往会有更好的吸收，这跟药物在体内的溶出速 率增加有关，因为在进食状态下，胃排空延迟，胆汁分泌增多，肠液体积增大，肠道PH升高， 内脏器官血液流量加大，这些因素都会使得药物在体内的溶出加快。而纳米混悬剂可以提 升药物的溶出速率，降低进食状态和空腹状态下溶出速率的差异，这使得纳米混悬剂可以 减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备鲁拉西酮纳米混悬剂的方法。 本专利技术的目的是这样实现的：一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包 含2 %至20 %的鲁拉西酮，1 %至36 %的稳定剂和0 %至95 %的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳 定剂的比例为1 : 0. 5~1 : 2,该混悬剂的粒径为130~460nm。 本专利技术所述混悬剂制备方法，其中稳定剂为十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺 酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种；冻干保护剂为 蔗糖、甘露醇。 稳定剂中优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30配合使用，按 重量百分比计，稳定剂中包含20 %至80 %的十二烷基硫酸钠，7 %至57 %的泊洛沙姆F68 和7%至57%的聚乙烯吡咯烷酮K30 ;冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的 0· 5%~10%〇 本专利技术所述的纳米混悬剂，其制备方法为沉淀法联用高压均质法，按以下步骤进 行： (1)将鲁拉西酮原料药溶于甲醇中得有机相； (2)将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于去离子水中得水 相； (3)将有机相滴加入水相中，保持低温，混勾，得初混悬液； (4)初混悬液经高压均质机500~1500bar循环处理10次，经真空干燥除去有机 溶剂，即得鲁拉西酮纳米混悬剂。 本专利技术所述混悬剂制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇或二甲基亚砜。优选甲 醇。 本专利技术鲁拉西酮纳米混悬剂有如下优点： ①相对于市售鲁拉西酮原料药，本专利技术的纳米混悬剂冻干粉能减小药物的粒径， 增加药物的溶解度。 ②通过体外溶出试验研宄，本专利技术纳米混悬剂冻干粉末能大大提升药物溶出速 率。 ③本专利技术的纳米混悬剂的制备方法，工艺简单，使用高压均质法易于工业化生产。 ④本专利技术的纳米混悬剂，经真空干燥和冷冻干燥后，无有机溶剂残留。【附图说明】 图1表示本专利技术的鲁拉西酮纳米混悬剂的粒径分布图； 图2表示本专利技术的鲁拉西酮纳米混悬剂的电位分布图； 图3表示本专利技术的鲁拉西酮纳米混悬剂体外溶出曲线图；【具体实施方式】 下面结合实例对本专利技术进行详述。 专利技术人参考现有纳米混悬剂制备技术，研宄了不同有机相及不同稳定剂对纳米混 悬剂性质的影响，其中有机相主要筛选二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷，稳定剂主要研宄 十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷 酮 K30〇 进一步的研宄处方中有机相的组成发现，使用乙醇制备纳米混悬剂，有机溶剂的 用量较大，粒径在500nm以上；使用二甲基亚砜作为有机相，所得初混悬液呈乳白色，高压 均质后混悬液出现悬浮物质；采用二氯甲烷作为有机相，制备的纳米混悬剂放置2h后产生 沉淀；而采用甲醇作为有机相，制备的纳米混悬剂有淡蓝色乳光，无可见异物，因此优选甲 醇作为有机相。 同时，专利技术人研宄了不同稳定剂对纳米混悬剂的稳定作用效果，研宄发现稳定剂 的种类对纳米混悬剂的粒径和稳定性有重要影响，部分对比结果如下表所示，通过筛选，最 终选择十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68与聚乙烯吡咯烷酮K30作为鲁拉西酮纳米混悬剂的 稳定剂。【主权项】1. 一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2 %至20 %的鲁拉西酮， 1%至36%的稳定剂和0%至95%的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1 : 0.5~ 1 : 2,该混悬剂的粒径为130~460nm。2. 根据权利要求1所述的混悬剂，其中稳定剂为十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺 酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种；冻干保护剂为 蔗糖、甘露醇。3. 根据权利要求2所述的混悬剂，稳定剂中优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙 烯吡咯烷酮K30复配，按重量百分比计，稳定剂中包含20%至80 %的十二烷基硫酸钠，7 % 至57%的泊洛沙姆F68和7%至57%的聚乙烯吡咯烷酮K30。4. 根据权利要求2所述的混悬剂，冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的 0? 5% ~10%〇5. 权利要求1中所述鲁拉西酮纳米混悬剂，其制备方法为沉淀法联用高压均质法，按 以下步骤进行： (1) 将鲁拉西酮原料药溶于甲醇中得有机相； (2) 将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于去离子水中得水相； (3) 将有机相滴加入水相中，保持低温，混勾，得初混悬液； (4) 初混悬液经高压均质机500~1500bar循环处理10次，除去有机溶剂，即得鲁拉西 酮纳米混悬剂。6. 权利要求5所述鲁拉西酮纳米混悬剂制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇或二甲 基亚砜。7. 根据权利要求6所述的混悬剂制备方法，其中有机溶剂中优选甲醇。8. 根据权利要求5所述的鲁拉西酮纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（3)中 除去有机溶剂的方法为旋转蒸发和/或真空干燥。【专利摘要】，本专利技术涉及药物制剂领域，具体本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张建军，吴小每，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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