5‑苯氧基‑3H‑嘧啶‑4‑酮衍生物和它们作为HIV逆转录酶抑制剂的用途制造技术

式I化合物是HIV逆转录酶抑制剂，其中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】5-苯氧基-3H-嘧啶-4-酮衍生物和它们作为HIV逆转录 酶抑制剂的用途 专利技术背景 被称为人类免疫缺陷性病毒（HIV)的逆转录病毒，尤其是被称为HIV 1型（HIV-I)和 2型（HIV-2)的毒株，与被称为获得性免疫缺乏综合症（AIDS)的免疫抑制疾病病因学相关。 HIV血清反应阳性的个体最初没有症状，但通常出现AIDS相关的综合症（ARC)，而后形成 AIDS。受感染的个体出现严重的免疫抑制反应，使得他们非常容易虚弱，并最终导致致命的 机会感染。宿主细胞对HIV的复制需要将病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。由于HIV 是逆转录病毒，所以，HIV复制循环需要病毒RNA基因组通过被称为逆转录酶（RT)的酶转 录到DNA中。 逆转录酶具有三个已知的酶催化功能：这种酶起到依赖于RNA的DNA聚合酶、核 糖核酸酶和依赖于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作为依赖于RNA的DNA聚合酶的作用中， RT转录病毒RNA的单链DNA复制。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA，并且立即释放 从原始RNA中得到的DNA。作为依赖于DNA的DNA聚合酶，使用第一个DNA链作为模板，RT 构造第二个互补DNA链。两个链形成双链DNA，通过整合酶，将其整合到宿主细胞的基因组 中。 已知的是，抑制HIV RT的酶催化功能的化合物，在受感染的细胞中抑制HIV复 制。这些化合物可用于预防或治疗人类的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的 化合物当中，批准了 RT抑制剂3' -叠氮基-3' -脱氧胸苷（AZT)、2'，3' -双脱氧肌苷（ddl)、 2'，3'-双脱氧胞苷（(1(1〇、（141\31'(]、内维拉平（116￥；[四口；[116)、地拉韦啶（(1613￥；^(1；[116)、 依法韦恩茨（efavirenz)、阿巴卡韦（abacavir)、恩曲他滨（emtricitabine)和泰诺福韦 (tenofovir)0 尽管每个上述药物可有效治疗HIV感染和AIDS，但还需要开发其它HIV抗病毒药 物，包括其它RT抑制剂。具体问题是形成耐受已知抑制剂的突变HIV毒株。使用RT抑制剂 来治疗AIDS，通常产生对抑制剂不太敏感的病毒。这种耐受性通常是在pol基因的逆转录 酶片段中出现的突变所造成的。持续使用抗病毒化合物来防止HIV感染，不可避免地导致 出现HIV的新的抗性株。相应地，特别需要能够有效抵御突变HIV毒株的新的RT抑制剂。 下列参考文献是所考虑的
技术介绍
： Clemo 等人，7； CXe?. 5bc. 1954，PP. 2693-2702 公开了 4-氧代-3-(2-吡啶基）吡 啶并可啉系统的某些衍生物，具体而言，公开了 6-甲基-6' -苯氧基-2, 2' -亚甲基联吡啶。 等k，Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 20)他，Vd,仰· 4348-4351公开了一系列三唑啉酮，发现它们是HIV逆转录酶的非核苷抑制剂。 WO 2001/034578公开了具有抗幽门螺旋菌活性的某些取代的吡咯（包括，例如， 某些咪唑和苯并咪唑）。具体而言，WO ' 578公开了 1--IH-苯并咪唑（参见40页的化合物91)。 WO 2004/085406和相应的US 7189718公开了作为逆转录酶抑制剂的某些苄基哒 嗪酮。 WO 2005/102989和相应的US 7166738公开了一些N-苯基2-苯基乙酰胺是非核 苷逆转录酶抑制剂。 WO 2006/067587公开了某些二芳基醚衍生物是逆转录酶的调节剂。 WO 2007/045572和WO 2007/045573公开了作为非核苷逆转录酶抑制剂的某些 2- (2-苯氧基苯基）N-苯基乙酰胺。 WO 2008/076225公开了作为HIV逆转录酶抑制剂的某些吲唑、苯并三唑和相关的 双环化合物。 WO 2009/067166公开了某些芳氧基-、环烷基氧基-和杂环基氧基-吡啶以及 相关的化合物。这种化合物是HIV逆转录酶抑制剂，例如，适合于治疗HIV感染。在公开 的化合物当中，有某些3-(3, 5-二取代的苯氧基）-1-(1H-吡唑并吡啶-3-基甲 基）-4-(取代）吡啶-2 (IH)-酮。 US 2004/0192704公开了某些3-(苯氧基）苄基取代的5-元三唑酮、噁二唑酮 (oxadiazolones)和噻二挫酮（thiadiazolones)。公开的化合物是非核苷逆转录酶抑制 剂，可用于治疗或预防HIV介导的疾病。 US 2007/0021442和WO 2007/015812公开了某些取代的芳香化合物。这种化合物 是HIV逆转录酶抑制剂，例如，适合于治疗HIV感染。 WO 2009/067166和WO 2011/120133公开了 HIV非核苷逆转录酶抑制剂。 本专利技术概述 本专利技术涉及4-嘧啶酮衍生物和它们抑制抑制逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染 以及预防、治疗AIDS和/或ARC和延迟其发作或发展的用途。 本专利技术的详细说明 本专利技术的一个实施方案（"实施方案1"）包括式I的化合物：【主权项】1.式I的化合物：或其药学可接受的盐，其中： M是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、C(CH3) 2或C(O)N(RA); Z选自：哒嗪、哒嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮（pyrazinone)、三嗪和三嗪酮，各自 任选被一个或多个选自R4和R5的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数 量； 每个R1独立地选自：卤素、CN、NO2、Cp4烷基、Cp4卤代烷基、C2_4烯基、OHj-Cp4烷基、O-CV4 卤代烷基、N(RA)Rb、C(0)N(Ra)Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S02Ra、SO2N(Ra)Rb、SO2N(Ra) C(0)Rb或被CN取代的C2_4烯基； R2选自： ⑴H， ⑵。卜6烷基， (3) Ch卤代烷基， (4) 被1至3个取代基取代的CV6烷基，每个取代基独立地是：0H、O-CH烷基、O-CH 卤代烷基、CN、N02、N(Ra)Rb、C(0)N(Ra)Rb、C(0)Ra、C02Ra、SRa、S(0)Ra、S(0) 2Ra、S(0) 2N(Ra)Rb、 N(Ra)C(0)Rb、N(Ra)CO2Rb、N(Ra)S(0) 2Rb、N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb、OC(0)N(Ra)Rb、N(Ra)C(0)N(Ra)Rb 或N(Ra)C(O)C(O)N(Ra)Rb， (5) O-Cp6烷基，其中，烷基任选被I至3个独立地选自下列的取代基取代：0H、O-Cp6 烷基、0-(：1_6卤代烷基、〇队以1〇1^、（：(0)叭1^)1^、（：(0)#、〇) 21^、31^、3(0)#、5(0)21^或 S(O)2N(Ra)Rb, (6) O-Ch卤代烷基， (7) 卤素， (8) CN, (9) NO2, (10) N(Ra)Rb, (11) C(O)N(Ra)Rb, (12) C(O)Ra, (13) C(O)-Cp6 卤代烷基， (14) C(O)ORa, (15) OC(O)R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物∶(I),或其药学可接受的盐，其中∶M是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、C(CH3)2或C(O)N(RA)；Z选自∶哒嗪、哒嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮(pyrazinone)、三嗪和三嗪酮，各自任选被一个或多个选自R4和R5的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量；每个R1独立地选自∶卤素、CN、NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基、OH、O‑C1‑4烷基、O‑C1‑4卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、SO2N(RA)C(O)RB或被CN取代的C2‑4烯基；R2选自∶(1)   H，(2)   C1‑6烷基，(3)   C1‑6卤代烷基，(4)   被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，每个取代基独立地是：OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(5)   O‑C1‑6烷基，其中，烷基任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代：OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA或S(O)2N(RA)RB，(6)   O‑C1‑6卤代烷基，(7)   卤素，(8)   CN，(9)   NO2，(10) N(RA)RB，(11) C(O)N(RA)RB，(12) C(O)RA，(13)   C(O)‑C1‑6卤代烷基，(14) C(O)ORA，(15)   OC(O)RA，(16)   OC(O)N(RA)RB，(17) SRA，(18) S(O)RA，(19) S(O)2RA，(20) S(O)2N(RA)RB，(21) N(RA)S(O)2RB，(22) N(RA)S(O)2N(RA)RB，(23) N(RA)C(O)RB，(24)   N(RA)C(O)N(RA)RB，(25) N(RA)C(O)‑C(O)N(RA)RB，(26)   N(RA)CO2RB，(27) N(RC)RD，(28) C(O)N(RC)RD，(29)   OC(O)N(RC)RD，(30) S(O)2N(RC)RD，(31) N(RA)S(O)2N(RC)RD，(32)   N(RA)C(O)N(RC)RD，(33) N(RA)C(O)‑C(O)N(RC)RD，(34) CycA，(35) ‑O‑CycA，(36) ArylA，或(37) HetA；R3是H、C1‑6烷基、卤素、CN、C1‑6氟烷基、OH、O‑C1‑6烷基和O‑C1‑6卤代烷基；R4和R5各自独立地选自∶(1)   H，(2)   C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，(3)   任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1‑6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，(4)   O‑C1‑6烷基，其中，烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O‑C1‑6烷基、O‑C1‑6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL阿林顿，C伯盖，R吉尔菲兰，韩永新，M佩特尔，李振声，李耀宗，罗云富，许家移，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US