本发明专利技术涉及皮质醇阻断剂(糖皮质激素受体[GR]拮抗剂)作为治疗剂和与诊断剂一起用于预防或治疗成瘾诱导的焦虑和戒断副作用的用途。此类成瘾可以是，但不限于，酒精、药物、咖啡因、糖、食物、烟碱等。本发明专利技术还涉及皮质醇阻断剂(GR拮抗剂)用于伤口愈合和移植物，预防或治疗压力诱导的骨质疏松症和与骨有关的损伤的快速愈合，以及再生疗法的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉参考 此PCT申请要求2012年7月30日递交的美国临时专利申请系列号61/741,925 和2013年3月15日递交的美国专利申请系列号13/837, 408的权益。 说明书 专利技术背景 1.专利
本专利技术涉及皮质醇阻断剂（糖皮质激素受体拮抗剂）作为治疗剂以及与诊 断剂一起用于预防或治疗成瘾诱导的焦虑和戒断副作用的用途。此类成瘾可以是，但不限 于，酒精、药物、咖啡因、糖、食物、烟碱等。本专利技术还涉及皮质醇阻断剂（GR拮抗剂）用于伤 口愈合和移植、预防或治疗无论是压力诱导的还是与老年人的失调的皮质醇或升高的皮质 醇有关的骨质疏松症，和骨相关的损伤的快速愈合，以及干细胞相关的再生疗法的用途。 2.相关领域的描述 ORG 34517是一类设计为阻断糖皮质激素受体（GR)的治疗剂之一，充当用于内源 皮质醇的拮抗剂。它的主要开发途径已经作为以常伴有比正常循环水平更高的内源皮质醇 的在下丘脑-垂体-肾上腺轴中的失调的信号传导为特征的神经精神疾病的治疗。特别值 得注意的是已经完成了用于治疗精神病性抑郁的2期临床试验。在调查研宄中的此疾病种 类中的其他可能用途包括：创伤后精神紧张症（post-traumatic stress disorder)、在需 要长期抗精神病药物的患者中的体重增加、老年人的医院谵妄等。 本专利技术提供了低成本快速响应诊断系统以确定患者中唾液皮质醇水平，所述患者 被选择作为利用诸如ORG 34517的GCR拮抗剂的GCR(糖皮质激素受体）拮抗剂治疗的可 能候选人。（参见美国专利申请公开号20120201747 (Altschul等），在此以其全部内容并 入本文）。 内源糖皮质激素为主要在肾上腺皮质中生成的类固醇。糖皮质激素是用于中间代 谢、免疫、肌肉骨骼、结缔组织和脑功能的重要类固醇。在身体中主要的糖皮质激素为皮质 醇。皮质醇的生成和分泌由包括下丘脑、脑垂体和肾上腺（即，下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA))的复杂且高效的系统所支配。皮质醇分泌有着昼夜释放节律，具有在清晨中的峰值 和在午夜中的谷值（trough value)。 toon] 最重要的糖皮质激素皮质醇的生成和分泌由包括下丘脑、脑垂体和肾上腺（即下 丘脑-垂体-肾上腺轴）的复杂且高效的系统所支配。皮质醇分泌被下丘脑的视交叉上核 调节为昼夜释放节律。时间与暗-光变化的太阳日同步，这通常反映了惯常的睡眠-清醒 模式。因此在健康人中，皮质醇分泌有着24小时昼夜模式，具有在清晨、睡眠开始后的3-6 小时的峰血清水平、和约在午夜的最低点水平。身体和心理应激源也活化皮质醇分泌。血 清皮质醇水平的改变的模式已被观察到与异常促肾上腺皮质激素（ACTH)水平、临床抑郁、 心理应激和生理应激源诸如低血糖、疾病、发热、外伤、手术、恐惧、疼痛、强体力活动、或温 度极限有关。对于老年人个体和在具有孤独症或艾斯伯格综合症（Asperger's syndrome) 的个体中的皮质醇水平和响应性也可以与正常不同。 糖皮质激素（GC)诸如在人类中的皮质醇执行了若干重要功能。这些包括通过信 令肝制造葡萄糖和糖原、信令脂肪组织释放脂类和脂肪酸进入血流，并信令骨骼肌以释放 蛋白或氨基酸进入血流来参与碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢的调节。GC还减少骨形成。 GC还同样地调节身体的炎性反应。GC是免疫系统中抑制免疫活性（即，炎症）的 反馈机制的部分。GC通过结合到GCR引起它们的效果。活化的GCR复合物转而上调在细胞 核中的抗炎性蛋白的表达（被称为反式激活的过程）并通过阻止其他转录因子从胞液进入 细胞核的转位（反式抑制）来抑制胞液中促炎性蛋白的表达（Rhen T和Cidlowski JA. NEJM 2005 ；353:1711-23)〇 GCR拮抗剂治疗对具有皮质醇的异常高水平（然而维持昼夜节律）、超过正常水平 响应性、或作为扰乱的昼夜节律的特征的高夜间皮质醇水平的患者是有帮助的。此改变的 皮质醇生理可与急性或慢性应激有关（例如与身体或心理创伤有关）或作为老年人个体中 与年龄相关的变化。因此，此类剂的成功治疗用途常常取决于确定昼夜皮质醇水平（在白 天例如在正午期间的峰水平，或在24小时期间中的每4小时或每6小时获取的测量结果）。 唾液皮质醇定量作为用于它的配对的GCR拮抗剂的允许装置的该组合的系统将识别GCR拮 抗剂疗法对其具有益处的个体。 糖皮质激素受体（GR)在一些正常组织中以高水平被表达，而在其他组织中不是。 同样地，不同类型和部位的恶性肿瘤具有可变的GR表达。当在正常组织或肿瘤（良性或恶 性）组织中出现时，该GR表达可被不同地定位于其细胞亚区室（sub-compartment)的一些 或全部中：1.干细胞；2.活化的干细胞的祖（所谓的"短暂扩增"）细胞的后代；和3.活化 的干细胞或祖细胞的分化的后代。 因此，本专利技术涉及GR拮抗剂（例如，ORG 34517-相对特异性GR拮抗剂、RU486-非 特异性GR拮抗剂，以及其他）作为治疗剂用于预防或治疗成瘾诱导的焦虑和戒断副作用、 用于伤口愈合和移植、用于预防或治疗无论是应激诱导的或与老年人的失调的或升高的皮 质醇相关的骨质疏松症、和用于骨相关损伤的快速愈合、和干细胞再生疗法的用途。 为了避免GR的全身性阻塞的可能负面副作用，本专利技术还涉及GR拮抗剂通过以下 的局部治疗：直接应用到，例如骨折区域、在移植前身体外部的细胞、组织或器官或用于治 疗前调节的注射；或体表应用到外伤伤口部位上。 本文引用的所有参考文献通过引用以其全部内容被并入本文。 专利技术概述 本专利技术提供了用于治疗或预防成瘾、成瘾诱导的焦虑、和/或戒断症状的方法， 其中所述方法包括向需要此治疗的患者以治疗有效量施用至少一种糖皮质激素受体拮抗 剂。本专利技术提供了其中至少一种糖皮质激素受体拮抗剂是在药物制品中的方法。本专利技术提 供了其中糖皮质激素受体拮抗剂选自由以下组成的组的方法：〇RG 34517、11-(取代的苯 基）-雌-4, 9-二烯衍生物、和式I的11-(取代的苯基）-雌-4, 9-二烯衍生物【主权项】1. 一种用于治疗或预防成瘾、成瘾诱导的焦虑、和/或戒断症状的方法，其中所述方法 包括以治疗有效量向需要此治疗的患者施用至少一种糖皮质激素受体拮抗剂。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种糖皮质激素受体拮抗剂是在药物制 品中。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述糖皮质激素受体拮抗剂选自由以下组成 的组：01? 34517、11-(取代的苯基）-雌-4,9-二烯衍生物、和式1的11-(取代的苯 基）-雌-4, 9-二烯衍生物其中，A为包含不相互连接并独立地选自O和S的2个杂原子的五元环或六元环的残 基，所述环任选地被一个或更多个卤素原子取代，或A为其中不存在C-C双键的五元环或 六元环的残基，包含选自O和S的1个杂原子，该杂原子在用星号表示的位置上与苯基相 连，所述环任选地被一个或更多个卤素原子取代；Rl是H或1-氧代（1-4C)烷基；当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防成瘾、成瘾诱导的焦虑、和/或戒断症状的方法，其中所述方法包括以治疗有效量向需要此治疗的患者施用至少一种糖皮质激素受体拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：兰迪丝·利萨·阿特休尔，尼尔·大卫·泰泽，迈伦·帕金，丽贝卡·奥布赖恩，
申请(专利权)人：博普泰斯特科提索尔有限公司，兰迪丝·利萨·阿特休尔，尼尔·大卫·泰泽，迈伦·帕金，丽贝卡·奥布赖恩，
类型：发明
国别省市：美国;US
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