一种布洛芬微乳给药系统技术方案

本发明专利技术提供一种布洛芬微乳给药系统，包含表面活性剂、助表面活性剂、水、油和布洛芬，所述油为辛癸酸三甘油酯和三油酸甘油酯的混合油，质量比为6:1-1:6。该微乳给药系统的特点是采用混合油作为油相。混合油的使用显著扩大了微乳区域面积，同时大幅度提高了药物溶解度，其结果是双效地减少了制备载药微乳所需要的表面活性剂的绝对用量，从而降低了微乳由于表面活性剂用量过大而导致的毒副作用。大鼠药代动力学结果表明，优化的含有较低表面活性剂的载药微乳显著提高了布洛芬的口服生物利用度。与其它含表面活性剂含量较高的载药微乳相比，并没有因为微乳中表面活性剂用量较低而影响其提高药物口服生物利用度的能力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种布洛芬微乳给药系统及其制备方法。
技术介绍
通过高通量筛选获得的具有潜在开发价值的候选药物，超过40%的单体难溶于 水。这些单体通常由于难溶性相关的缺陷，比如口服生物利用度低或者剂量无法逾越等，使 其药物研宄过早夭折（Lipinski,C.A.,Lombardo,F.，Dominy,B.W.,Feeney,P.J., 2001.Experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityand permeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsetting.Adv.DrugDeliv.Rev. 46 (1-3)，3-26)。在药剂学领域，很多方法可以提高难溶性药物的溶解度，例如成盐、改变 药物的晶型，采用混合溶剂、助溶剂、增溶剂，形成固体分散体，包合物等。或者采用新型给 药系统如胶束、脂质体、微乳等。其中，微乳凭借其热力学稳定性，对难溶性药物有很好的溶 解性，以及工艺简单易产业化等优点倍受研宄者的青睐。 微乳（microemulsion,ME)是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按一定 比例组成的各向同性的热力学稳定体系。由于内部同时存在亲油、亲水区域，微乳能显著增 加难溶性药物的溶解度，在医药领域被广泛用于提高药物溶解度。然而，微乳形成及其毒性 之间存在一个悖论，即微乳的形成通常需要大量的表面活性剂，表面活性剂的大剂量使用 将导致毒性的产生，从而极大地制约了微乳的应用。表面活性剂的溶血性、组织病理学反应 等毒性构成了微乳应用的一道难以逾越的技术堡皇。因此，目前只有少数微乳(或自微乳 化)产品被食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA)批准。例如，专利 CN103690483A公开了白花前胡甲素微乳及其制备方法。在该专利中，微乳显著提高了白花 前胡甲素的溶解度（0.8%)，但是，该处方中表面活性剂的总量高达30% - 50%，直接影响了 白花前胡甲素微乳的临床应用。 布洛芬属于生物药剂学分类系统II类（BCSclassII)药物，属于低溶解性、高渗 透性药物，溶解是其吸收的限制因素。目前报导的布洛芬微乳，其表面活性剂含量普通较 高。以专利文献CN101904815A为例，该专利技术使用中碳链三甘酯作为微乳的油相制备微乳 可以显著增加布洛芬的溶解度（20mg/ml)，该微乳处方中表面活性剂用量高达30 % - 40 %，表面活性剂用量是药物的15~20倍。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种布洛芬微乳给药系统，其中表面活性剂的绝对用量被 显著降低，同时药物溶解度和口服生物利用度显著提高。 本专利技术提供一种布洛芬微乳给药系统，其包含表面活性剂、助表面活性剂、水、油 和布洛芬，其中所述油为辛癸酸三甘油酯和三油酸甘油酯的混合油，质量比为6:1 - 1:6， 所述辛癸酸三甘油酯中的辛酸部分和癸酸部分当分别形成辛酸甲酯和癸酸甲酯后，经气相 色谱质谱联用仪测定的辛酸甲酯与癸酸甲酯的峰面积比为55:45~95:5。。在优选的实施方 式中，所述辛癸酸三甘油酯与三油酸甘油酯的质量比为2:1 - 1:2,更优选为1:1。在一个 实施方式中，辛酸甲酯与癸酸甲酯的峰面积比为75:25。 在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂的含量是所述布洛芬含量的2-10 倍。优选地，表面活性剂的含量仅为所述布洛芬含量的2倍。 在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂为质量比为2:1 - 1:2的吐温80和 聚氧乙烯蓖麻油。优选地，吐温80与聚氧乙烯蓖麻油的质量比为1:1。 在本专利技术的一个实施方式中，所述助表面活性剂选自聚乙二醇400、1，2-丙二醇、 无水乙醇中的一种或多种。优选地，所述助表面活性剂为聚乙二醇400。 在本专利技术的一个实施方式中，所述助表面活性剂与表面活性剂的质量比为1:1。 本专利技术另一方面提供所述布洛芬微乳给药系统的制备方法。本专利技术布洛芬微乳给 药系统可通过常规的微乳制备方法制成。通常的制备方法包括：取处方量的表面活性剂和 助表面活性剂，搅拌均匀；取处方量的混合油，用磁力搅拌器充分混合，与总表面活性剂混 合，再加入处方量的药物(布洛芬)，搅拌充分溶解，缓慢滴加处方量蒸馏水，即得澄清的微 乳。 在该微乳系统中，使用中链油（即，辛癸酸三甘油酯（GTCC))和不饱和脂肪酸酯 (即，三油酸甘油醋（Glyceroltrioleate))作为混合油，吐温80(Tween80)和聚氧乙稀 蓖麻油（CremophorEL)作为表面活性剂，聚乙二醇400(PEG400)作为助表面活性剂。 与单一油相比较，本专利技术混合油的使用一方面显著扩大了微乳区域面积（MA为 28.4 %，MA30 12.0 %)，另一方面显著提高了布洛芬的溶解度（约60mg/ml)，两者的综合 作用使制备载药微乳所需表面活性剂的绝对用量显著减少(例如，较单一油处方降低了六 倍)。这意味着在载药量不变的情况下，制备载药微乳所需要的表面活性剂的绝对用量进一 步降低。 同时，与单一油微乳相比，本专利技术混合油的使用获得了相同的大鼠口服生物利用 度，没有因表面活性剂用量较低而影响其提高药物口服生物利用度的能力，从而可以充分 发挥药效，使布洛芬微乳广泛进入临床应用成为可能。【附图说明】 图1为不同油相处方下绘制的伪三元相图及MA、MA30的柱状图，其中图Ia是辛癸 酸三甘油酯（GTCC)作为油相；图Ib是三油酸甘油酯（Glyceroltrioleate)作为油相；图 Ic是辛癸酸三甘油酯-三油酸甘油酯（GTCC-Glyceroltrioleate(1:1))作为油相；图 Id是图la,lb，Ic三幅伪三元相图的MA及MA30的柱状图；其中S-Cos表示总表面活性 剂（即表面活性剂+助表面活性剂)。图2显示布洛芬在辛癸酸三甘油醋（GTCC)、油酸乙醋（ethyloleate)、单亚油酸 甘油醋（Maisine?35-1)、三油酸甘油醋（Glyceroltrioleate)、肉豆蔻酸异丙醋（IPM)、 混合油（GTCC-Glyceroltrioleate，1:1、1:6、6:1)中的溶解度。与单一油相比，布洛芬在 混合油的溶解度提高到258. 5% - 310. 0%。 图3显示布洛芬在不同微乳处方中的溶解度。其中ME-A为含24%总表面活性剂、 6%单一油（辛癸酸三甘油酯)微乳；ME-B为含24%总表面活性剂、6%混合油（辛癸酸三甘油 酯-三油酸甘油酯（I: 1))微乳；ME-C为含20%总表面活性剂、12%混合油（辛癸酸三甘油 酯-三油酸甘油酯（I:I))微乳；ME-X为含20%总表面活性剂、12%混合油（辛癸酸三甘油 酯-三油酸甘油酯（6:1))微乳；ME-Y为含20%总表面活性剂、12%混合油（辛癸酸三甘油 酯-三油酸甘油酯（2:1))微乳；ME-Z为含20%总表面活性剂、12%混合油（辛癸酸三甘油 酯-三油酸甘油酯（1:2))微乳。图 4 显示布洛芬在不同微乳ME-A-Ibu( )、ME-B-Ibu( ? )、ME-C-Ibu( ▲)、 ME-D-Ibu( ▼ )、ME-E-Ibu( ?)处方中37°C下的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布洛芬微乳给药系统，包含表面活性剂、助表面活性剂、水、油和布洛芬，其特征在于，所述油为辛癸酸三甘油酯和三油酸甘油酯的混合油，质量比为6:1 ‑ 1:6，其中所述辛癸酸三甘油酯中的辛酸部分和癸酸部分当分别形成辛酸甲酯和癸酸甲酯后，经气相色谱质谱联用仪测定的辛酸甲酯与癸酸甲酯的峰面积比为55:45~95:5。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海燕，黄辉智，陈艺贞，王可馨，罗耀敏，文慧，刘丹，游秀华，庹珏，蔡婕，王亚龙，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44