本发明专利技术涉及一种用于癌痛治疗的寡肽联合或与吗啡组合的产品以及对抗癌痛的药物以及寡肽联合或与吗啡的组合在制备用于癌痛的药物中的用途。具体而言，本发明专利技术的寡肽ASQFFGLM-NH2在提高受试者中提高δ阿片受体的转录和/或表达水平，并进而能够提高吗啡的对抗癌痛的效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对抗癌痛的药物以及寡肽联合或与吗啡的组合在制备用于癌痛的药物中的用途。具体而言，本专利技术涉及寡肽Asqffglm-NH2在提高受试者中δ阿片受体的转录和/或表达水平，并进而与吗啡的组合能够用于治疗或减缓癌痛。
技术介绍
速激肽是具有共同羧基末端序列(FXGLM-NH2)的肽家族，其最为人所熟知的成员包括:P物质(SP)、神经激肽A (NKA)和神经激肽Β(ΝΚΒ)，它们是从两个不同的基因编码而来:Ppta编码SP、NKA ；Pptb编码NKB。在2000年和2002年，第三个前速激肽基因Pptc被鉴定，它编码HK-1。HK-1最初是在小鼠造血细胞中被鉴定出来，它在祖B细胞发育到前B细胞的过程中起着重要的作用。后来，它在大鼠和人中也被鉴定出来。许多证据表明，人和小鼠HK-1与SP对神经激肽受体具有类似的激活活性，都对神经激肽受体I (NKl受体)有着很高的亲和性和选择性。然而，与r/mHK-Ι和SP不同的是，hHK-Ι和hHK-1 (4-11)对于神经激肽受体I的亲和性降低许多(分别是14倍和70倍)。一些研究者研究了人和小鼠HK-1在免疫系统、心血管系统和痛觉系统的一些生物学活性。在调控痛觉传递方面，本专利技术的专利技术人之前发现，r/mHK-Ι和hHK_l在侧脑室注射后都能产生剂量和时间依赖的镇痛效果，并且神经激肽受体I的拮抗剂和μ阿片受体拮抗剂能够分别显著阻断由r/mKH-Ι和hHK_l引起的镇痛效果。也就是说r/mKH-Ι和hHK_l的镇痛效果分别依赖于神经激肽受体I和μ阿片受体。内源性的阿片肽和阿片受体参与了疼痛的调节过程。目前，临床上大多使用μ阿片受体的激动剂来缓解疼痛，但是其耐受性和极易产生的身体和精神的依赖性等副作用严重制约了其使用。相反，选择性的激活δ阿片受体在产生强效止痛效果的同时，很少有副作用产生。因此，激活S阿片受体目前被认为是一种理想的止痛手段。有文献报道，疼痛是肿瘤患者最常见却又最难控制的症状之一。据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年有1000万新发癌症患者，600万人死于癌症，其中50%的患者有癌性疼痛症状，70%的晚期癌症患者以疼痛为主要症状。在疼痛患者中，因各种原因使50%?80%的疼痛没有得到有效控制。当前，中国每年新发癌症患者数约180万，每年死于癌症的人数达到140万。研究表明，中国癌性疼痛病人发病率高达50%左右，疼痛的原因以肿瘤直接引起的疼痛占第I位约占80%，同时治疗肿瘤也可引起疼痛，发生率占10%左右。其他10%为与肿瘤相关或无关原因。对于可能治愈的癌症患者，确切有效的止痛可以明显改善病人的一般情况，使其顺利地完成临床放疗、化疗等抗肿瘤治疗计划，达到治愈的目的。对于难以治愈的患者，有效的止痛可以使其获得较为舒适的带瘤生存，提高其生存质量，并可能延长其生存期。
技术实现思路
为了治疗或缓解癌痛，本专利技术的专利技术人经过长期不懈地努力发现寡肽Asqffglm-Nh2能够上调δ阿片受体的表达。因此，本专利技术一方面提供了一种上调受试者体内δ阿片受体表达水平的方法，其包括向所述受试者(例如哺乳动物，例如人)使用有效剂量的寡肽asqffglm-nh2。本专利技术的另一方面提供了寡肽Asqffglm-NH2在制备用于上调受试者(例如哺乳动物,例如人)体内δ阿片受体表达水平的制剂(例如药物)中的用途。 本专利技术还提供了寡肽Asqffglm-Nh2联合或与吗啡的组合在制备用于在受试者(例如哺乳动物，例如人)中治疗或缓解癌痛的制剂(例如药物)中的用途。本专利技术进一步地还提供了寡肽Asqffglm-NH2在制备用于增强吗啡对抗癌痛效果的制剂(例如药物)中的用途。本说明书以及权利要求书中有可能涉及一些缩写，这些缩写所代表的内容是本领域技术人员所周知的。但是，为了便于理解本专利技术的内容，将相关的缩写所代表的内容引述如下:r/mHK-Ι:大鼠/小鼠hemokinin-1 ;FAM:羧基荧光素；PPT:前速激肽原；M0R:μ -阿片受体；P0MC:阿黑皮素原；K0R: K -阿片受体；PDYN:强啡肽原；D0R: δ -阿片受体；PENK:脑啡肽原；GAPDH:甘油醛 _3_ 磷酸脱氢酶；HK_1 (4-11):ASQFFGLM_NH2。【附图说明】图1:小鼠侧脑室注射寡肽Asqffglm-NH2后，nki受体和不同前速激肽原在mRNA水平的表达变化情况。a，b和c分别是用ABI7300系统软件获得的具有代表性的NKl受体，PPT-A和PPT-C的扩增曲线。A，B和C直方图显示的分别是来自至少独立三次重复的NKl受体、PPT-A和PPT-C的相对mRNA表达水平，内参基因为管家基因GAPDH。所有反应每次一式三份，至少进行三次独立重复。每个值被注射生理盐水的对照组所标准化，对照组的值设为1，结果以平均值土SEM呈现。与对照组相比，实验组没有显著性差异。图2:小鼠侧脑室注射寡肽Asqffglm-NH2后内源性阿片受体和内源性阿片肽在mRNA水平的表达变化情况。a，b，c, d，e和f分别是用ABI7300系统软件获得的具有代表性的M0R( μ -阿片受体)，P0MC(阿黑皮素原)，K0R( K -阿片受体)，PDYN(强啡肽原)，DORO-阿片受体)和PENK(脑啡肽原)的扩增曲线。A，B，C，D，E和F直方图显示的分别是来自至少独立三次重复的MOR，POMC, KOR, PDYN, DOR和PENK的相对mRNA表达水平，内参基因为管家基因GAPDH。所有反应每次一式三份，至少进行三次独立重复。条对应于平均值的标准差。***P ( 0.001:与各自对照组相比有极显著性差异。图3:半定量Western Blotting实验测定小鼠侧脑室注射寡肽ASQFFGLM_NH2后NKl受体，MOR, POMC和DOR蛋白表达和对照组蛋白表达情况。这些图片是来自于至少三次独立重复的代表性图片。柱形图分别表示的是NKl受体(A)，MOR(B), POMC(C)and DOR(D)的相对蛋白表达水平情况，内参基因为β-actin。*p彡0.05;**p彡0.01:与各自对照组相比有显著性差异。图4:侧脑室注射人HK-1 (4-11)联合皮下注射吗啡后，在48.5°C的温浴甩尾实验中能剂量和时间依赖的产生协同镇痛效果。*P ( 0.05，**p ( 0.01和( 0.001,表明人HK-1 (4-11)联合吗啡注射组与单独吗啡注射组相比有统计学上显著性差异。【具体实施方式】本专利技术的专利技术人以ICR小鼠(由浙江省杭州市杭州师范大学动物中心提供)为研究对象，研究了寡肽Asqffglm-NH2对各种阿片肽受体及其配体的表达水平的影响。我们实验结果显示nki受体和前速激肽原的表达水平不受侧脑室注射寡肽Asqffglm-Nh2的影响。相对应我们目前的工作，与生理盐水对照组相比，侧脑室注射寡肽Asqffglm-Nh2之后，mor(μ阿片受体)[和K0R(k阿片受体)，以及它们各自的内源性配体POMC和TOYN的表达水平几乎没有改变。有趣的是，在我们目前的研究中，D0R(S阿片受体)的转录和蛋白水平发生极其显著的上调，然而PENK (D0R的内源性配体)的表达水平没有发生显著变化。因此，本专利技术一方面提供了一本文档来自技高网...
【技术保护点】
寡肽ASQFFGLM‑NH2和吗啡联合在制备用于在受试者中治疗或缓解癌痛的制剂中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：付彩云，项春生，戴玲华，
申请(专利权)人：浙江省易文赛细胞药物和制品研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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