一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用。所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：其中R选自烷基取代基、烷氧基或吸电子基团。本发明专利技术还提供了上述苦参碱类化合物的制备方法、药学上可接受的盐类及其用途。实验证实本发明专利技术的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类对人肝癌细胞株Hun-7有显著的抑制作用，在制备抗肝癌药物方面具有重大潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化合物
，具体地说，涉及一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离出包括苦参碱(Matrine)、槐果碱(Sophocarpine)等20余种生物碱(阴健、郭力弓，苦参，中药现代研究与临床应用，p424)。苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗过敏、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众，苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007，7(1)：89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有关(ZhangY,etal.SophocarpineandmatrineinhibittheproductionofTNF-alphaandIL-6inmurinemacrophagesandpreventcachexia-relatedsymptomsinducedbycolon26adenocarcinomainmice，IntImmunopharmacol.2008；8(13-14):1767-72)。临床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，在抗肿瘤和防治肿瘤恶病质方面的作用也日益受到重视(庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护理，2005，2&3:89)。中国专利文献CN201410172957.4，公开日2014.07.03，公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维化和抗肝癌药物的应用，所述的苦参碱类化合物结构如通式所示：其中X是硫原子；n选自1或2；R1，R2选自i或ii或iii：i.烷基，选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁养基或苄氧基，优选的是甲氧基；ii.芳基，选自苄基、对氟苄基、对氯苄基、邻氟苄基，优选的是对甲基苄基；iii.环氨基，环氨基为哌啶基、四氢吡咯基或哌臻基。经实验证实，上述化合物能显著抑制肝癌细胞株Hep-G2、Hun-7、MHCC-97L、SMMC-7721和Hep-3B的增殖以及成纤维细胞BJ、人肝星状细胞LX-2、大鼠肝星状细胞HSC-T6的增殖活性，可用于制备抗肝纤维化或抗肝癌的药物。然而，研发更多的具备良好抗肿瘤效果的苦参碱类化合物仍然是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种苦参碱类化合物。本专利技术的再一的目的是，提供所述的苦参碱类化合物的制备方法。本专利技术的另一的目的是，提供所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。本专利技术的第四个目的是，提供所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的用途。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：其中R选自氢或i或ii或iii：i.烷基取代基，所述的烷基取代基选自饱和烃基或不饱和烃基，所述的饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基，所述的不饱和烃基为苄基或取代苄基，所述的取代苄基位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；ii.烷氧基，所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；iii.吸电子基团，所述的吸电子基团为卤素、硝基、腈基或羰基，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。优选地，所述的R选自氢或硝基。更优选地，所述的R选自氢。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：如上所述的苦参碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：a)槐果碱I与劳森试剂在二氯甲烷中加热反应生成硫代槐果碱II；b)所述的硫代槐果碱II分别与胺和甲醇在二氯甲烷中反应生成化合物III；c)所述的化合物III与二硫化碳和溴苄在乙腈中室温反应生成化合物IV即所述的苦参碱类化合物；所述的槐果碱I的结构式为：所述的硫代槐果碱II的结构式为：所述的化合物III的结构式为：其具体反应式如下：为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是在上述苦参碱类化合物合成反应的基础上，进一步作如下反应：为实现上述第四个目的，本专利技术采取的技术方案是：如上所述的苦参碱类化合物、如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌的药物中的应用。如上所述的苦参碱类化合物、如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。本专利技术优点在于：1、本专利技术提供了一种新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，通过细胞实验证实了其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗肝纤维化、抗肝癌等改善肝功能的药物；2、本专利技术的苦参碱类化合物具有毒性低等优点；3、本专利技术第一次用硫代苦参碱类化合物与二硫化碳及取代苄类化合物反应制备新含硫衍生物，合成路线简单，造作方便，产率高。具体实施方式下面对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。本申请的专利技术人制备得到如表1所示的部分优选化合物。表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式注：C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差0.3％。实施例1：13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)的制备(1)18-硫代槐果碱(化合物II)的制备将槐果碱(化合物I)23g(100mmol)和劳森试剂48g(120mmol，购自Alfa公司)置于500ml反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，加热回流反应12小时。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(25:1)，得产物20.3g，收率88.1％。(2)13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)的制备将18-硫代槐果碱(化合物II)10g(40mmol)置于500ml反应瓶中，加入200ml甲胺醇溶液和100ml三乙胺，搅拌反应12小时。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(20:1)，得产物9.8g，收率83.5％。实施例2：13-(N-甲基)-二硫代甲酸对硝基苄酯硫代苦参碱(表1中化合物C-4)的制备将13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)120mg(0.4mmol)和二硫化碳80mg(1mmol)置于25ml反应瓶中，加入5ml乙腈，搅拌下加入214mg(1mmol)对硝基溴苄，室温下反应4小时，反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮(10:1)，得白色固体180mg，收率94.3％。产物的核磁氢谱和质谱数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.01(s,1H),5.33(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.43(d,J＝10.1Hz,1H),3.41(ddd,J＝74.3,42.9,34.3Hz,6H),2.80(t,J＝9.8Hz,2H),2.34本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：其中R选自氢或i或ii或iii：i.烷基取代基，所述的烷基取代基选自饱和烃基或不饱和烃基，所述的饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基，所述的不饱和烃基为苄基或取代苄基，所述的取代苄基位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；ii.烷氧基，所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；iii.吸电子基团，所述的吸电子基团为卤素、硝基、腈基或羰基，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
1.一种苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：其中R选自氢或i或ii或iii：i.烷基取代基，所述的烷基取代基选自饱和烃基或不饱和烃基，所述的饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基，所述的不饱和烃基为苄基；ii.烷氧基，所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；iii.吸电子基团，所述的吸电子基团为卤素、硝基、氰基，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R选自氢或硝基。3.根据权利要求2所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R选自氢。4.权利要求1所述的苦参碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)槐果碱I与劳森试剂在二氯甲烷中加热反应生成硫代槐果碱II；...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏长青，徐洋，季卫丹，卓小斌，赵庆杰，胡宏岗，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31