一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及单萜衍生物，具体的说是一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。单萜衍生物如结构式一所示，其中，R为CH3、-CH2CH3或CH3CO-。本发明专利技术涉及的衍生物对海洋弧菌有抑制活性，可用于制备抗弧菌药物或制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及单萜衍生物，具体的说是一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
细菌病原体严重影响水产养殖业，给水产养殖业带来巨大的损失。弧菌被认为是导致渔业损失的重要的病原体，能引发极其严重的死亡率。弧菌属(Vibrio)广泛分布于自然界，尤以水中为多，有100多种。弧菌除了给水产养殖业带来巨大损失，也能通过食用贝类或海水进入人体后会引发多种感染疾病，包括霍乱、肠胃炎等。2012年7月23日，英国环境、渔业以及水产养殖科学中心研究称，因全球变暖，温度上升促使水生细菌弧菌增长加速，导致霍乱和肠胃炎等疾病逐渐增加。而重复使用一种抗生素可能会使致细菌产生抗药性。因此寻找结构新颖、高效、低毒的新型抗弧菌药物非常迫切。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种抗海洋弧菌单萜衍生物，单萜衍生物如结构式一所示，其中，R为CH3、-CH2CH3或CH3CO-。一种单萜衍生物的制备方法，以2-甲基-2-庚烯-6-酮为原料，与溴代乙酸甲酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯；或，2-甲基-2-庚烯-6-酮与溴代乙酸乙酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酯；或，将上述所得3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯在碱性条件下水解反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸与醋酐反应，制得乙(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酐；使乙(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酐与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物乙3-羟基-3,7-二甲基辛酐。所述的钯制剂为钯碳。所述3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯或3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，酯与二氧化硒的摩尔范围为1:0.1～1:0.5。所述碱性条件下水解所用碱为氢氧化钾或氢氧化锂，酯与碱的摩尔范围为1:3.0～1:5.0；所述(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛酸与醋酐反应，酸与醋酐的摩尔范围为1:1.0～1:1.5。一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备抗海洋弧菌药物中的应用。一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备抑制海洋弧菌增殖药物中的应用。一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备海洋弧菌杀伤剂中的应用。本专利技术采用微量肉汤稀释法测试了化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrioanguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonashydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrioharveyi）的抑制活性。实验结果表明，化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrioanguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonashydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrioharveyi）具有较强的抑制活性。说明化合物1～3能够用于制备抗海洋弧菌的药物。本专利技术所具有的优点：1.本专利技术提供了单萜类化合物有效的制备方法和应用。具体从2-甲基-2-庚烯-6-酮出发，制得三个单萜衍生物，其化学名为3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯，3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酯和乙3-羟基-3,7-二甲基辛酐，英文名为methyl3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoate，ethyl3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoate和acetic3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoicanhydride。本专利技术合成路线具有以下优点：合成成本较低、原料简单易得，制备路线简短，条件易于控制。2.经实验表明，化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrioanguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonashydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrioharveyi）具有较强的抑制活性。说明化合物1～3能够用于制备抗海洋弧菌的药物。可作为海洋来源弧菌增殖抑制剂或海洋来源弧菌杀伤剂，同时也为新药筛选提供了基础。具体实施方式本专利技术的单萜衍生物的制备方法包括以下步骤：实施例1：3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯（以下简称化合物1）的合成步骤一：Reformatsky反应将3.27g(50mmol)的Zn粉溶于干燥的50mLTHF溶液中，加热回流。将3.77mL(25mmol)甲基庚烯酮与4.83mL(50mmol)溴代乙酸甲酯溶于干燥的50mLTHF溶液中，缓慢滴加到回流的悬浮的锌粉的THF溶液中，继续回流反应，直至锌粉的颜色由灰色变成褐色，反应溶液变绿(大约2h)。反应结束后，将反应液冷却至室温，用10%醋酸萃灭反应，溶液变黄色透明，锌粉溶解。乙酸乙酯稀释反应液，水层用乙酸乙酯萃取2次，每次50mL，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤浓缩，用硅胶过滤柱层析纯化，乙酸乙酯和石油醚洗脱(二者体积比为1:7)得到无色油状物3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯4.25g,产率85.0%。Rf0.3(乙酸乙酯:石油醚，1:7（v/v）);化合物4：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.08(t,J=6.3Hz,1H,CH2CH=),3.70(s,3H,OCH3),3.04(brs,1H,OH),2.51(d,J=15.5Hz,1H,CH2COOCH3),2.43(d,J=15.5Hz,1H,CH2COOCH3),2.03(d,J=6.1Hz,2H,=CHCH2),1.66(s,3H,CH3),1.59(s,3H,CH3),1.52(dd,J=13.0,6.8Hz,2H,=CHCH2CH2),1.23(s,3H,COHCH3);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ177.7,131.6,124.0,71.1,51.7,44.9,41.9,26.7,25.8,22.8,17.7;MS(EI)m/z223.1[M+Na]+;HRMS(EI)calcdforC11H21O3201.1485,found201.1486.步骤二：催化氢解反应将480mg(2.4mmol)化合物4溶于50mLEtOAc中，Ar2置换三次后，加入20mgPd/C(10%),H2氛围下室温反应24h。TLC检测反应结束后，硅藻土助滤Pd/C,滤液减压浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚洗脱(二者体积比为1:5)得到450mg无色油状物化合物1,产率93.0%。Rf0.7(乙酸乙酯：石油醚，1:3（v/v）)。化合物1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗海洋弧菌单萜衍生物，其特征在于：单萜衍生物如结构式一所示，其中，R为CH3、‑CH2CH3或CH3CO‑。

【技术特征摘要】
1.一种单萜衍生物的制备方法，其特征在于：以2-甲基-2-庚烯-6-酮为原料，与溴代乙酸甲酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯；或，2-甲基-2-庚烯-6-酮与溴代乙酸乙酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；将所得3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯在碱性条件下水解反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸与醋酐反应，制得(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-烯辛酸乙酐；使(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王斌贵，赵建春，李晓明，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37