本发明专利技术公开了5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮的合成工艺，该包括如下步骤：将取代芳基醛与1‑甲基‑3‑丙基‑4‑氨基吡唑‑5‑甲酰胺混合，缩合得到亚胺中间体；将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮。本发明专利技术的合成工艺反应条件温和，大大提高了环合氧化反应的转化率、缩短了反应时间、减少了副反应的产生。反应既可以分两步分别在不同的反应器中进行，也可以在同一反应器内进行。分步合成法有利于中间体的质量控制和产品的纯化，一步合成法简化了合成工序和缩短了反应时间，均能有效的合成5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮。使用的试剂基本为无毒或低毒，同时价格低廉，合成成本低。
【技术实现步骤摘要】
5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺
本专利技术涉及一种药物关键中间体的合成工艺，特别涉及5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺。
技术介绍
西地那非(Sildenafil，商品名：Viagra)，化学名为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。枸橼酸西地那非是由美国辉瑞制药公司开发和销售的治疗勃起功能障碍和肺动脉高压症的药物。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮NO－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。该药于2000年7月在中国上市。全球范围内枸橼酸西地那非的年销售额高达20亿美元，市场前景广阔。西地那非的合成工艺复杂，其关键结构片段为5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，合成这类化合物的关键技术难点是嘧啶酮结构片段的构建。参考西地那非的合成路线文献和其他相关文献，可知嘧啶酮结构片段的构建需要发生缩合和环合两个反应，根据合成原料和环合方式的不同，现有相关路线归纳总结：1、专利US5250534，合成路线见路线1：路线1该路线以2-乙氧基苯甲酰氯和1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺缩合形成酰胺中间体，然后环合得到西地那非关键中间体2、专利WO0122918A2，合成路线见路线2：路线2该路线以2-乙氧基-5-[4-甲基哌嗪-1-磺酰基]苯甲醛和1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺缩合形成亚胺中间体，然后环合氧化得到西地那非。上述两合成路线中，环合氧化反应使用NaHSO3作为氧化剂，需要高温(100-180℃)和长时间的反应，生产设备要求高，成本增加。3、专利CN1406939A合成路线同样以2-乙氧基-5-[4-甲基哌嗪-1-磺酰基]苯甲醛和1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺缩合形成亚胺中间体，然后环合氧化得到西地那非。环合氧化反应单独使用无水三氯化铁，需要高温和长时间的反应，得率低。4、文献NM,BK,Ismail,etal.InCl3-catalysedsynthesisof2-arylquinazolin-4(3H)-onesand5-arylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-onesandtheirevaluationaspotentialanticanceragents.[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2012,22(15):5063–5066.报道了5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成方法，合成路线见路线3：路线3该路线以取代芳香醛和1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺作为原料，在乙腈中以路易斯酸InCl3作为催化剂，“一锅法”缩合、环合氧化形成5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮类化合物。InCl3价格昂贵成本高、有重金属残留危害、不适合放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺。本专利技术所采取的技术方案是：5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺，包括如下步骤：1)将式Ⅲ所示的取代芳基醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺混合，缩合得到式Ⅴ所示的亚胺中间体；2)将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮；其中，成环剂是具有氧化活性的路易斯酸，5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的结构通式如式Ⅰ所示；式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2独立选自H、卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基，位于环的2～5号位，R1、R2不同时为H；X选自C或N。进一步的，式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2中的一个为H，另一个为卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-羟基乙氧基。如4-氟、2-氟、4-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、2-溴、4-氯、3-氯、2-氯、4-甲基、4-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、2-(2-羟基乙氧基)、4-乙氧基、2-乙氧基，2-丙氧基。进一步的，式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2中的一个为H，另一个2-乙氧基，X为C。优选的，上述合成工艺中，作为环合氧化中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，最佳为异丙醇。优选的，上述合成工艺中，成环剂选自无水三氯化铁，三氯化铁水合物、无水氯化亚铁、氯化亚铁水合物、无水氯化铜、氯化铜水合物。由于水对反应的进行不利，因此，成环剂优选不带有结晶水的。无水三氯化铁既无水，又具有适当的氧化性，是最佳的选择之一。优选的，上述合成工艺中，成环剂与亚胺中间体的投料摩尔比为(0.05～5)：1，进一步为(0.5～3)：1，(0.8～1.5)：1，(0.9～1.1)：1。优选的，上述合成工艺中，助氧剂为氧气，包括氧气与其他不具有氧化活性气体的混合气，如空气，或人工调配的混合气体。最佳为纯氧。优选的，上述合成工艺中，环合氧化的反应温度为0～100℃，进一步为20～80℃，更佳为25～60℃。本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成工艺反应条件温和，大大提高了环合氧化反应的转化率、缩短了反应时间、减少了副反应的产生。反应既可以分两步分别在不同的反应器中进行，也可以在同一反应器内进行。分步合成法有利于中间体的质量控制和产品的纯化，一步合成法简化了合成工序和缩短了反应时间，两种方案均能有效的合成5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，各有优势。使用的试剂基本为无毒或低毒，同时价格低廉，可以有效降低5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成成本。具体实施方式5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺，包括如下步骤：1)将式Ⅲ所示的取代芳基醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺混合，缩合得到式Ⅴ所示的亚胺中间体；2)将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮；其中，成环剂是具有氧化活性的路易斯酸，5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的结构通式如式Ⅰ所示；式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2独立选自H、卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基，位于环的2～5号位，R1、R2不同时为H；X选自C或N。具有氧化活性的路易斯酸不仅包括本身具有一定氧化活性的路易斯酸，也包括在反应过程中可转化为具有氧化活性的路易斯酸。进一步的，式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2中的一个为H，另一个为卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-羟基乙氧基。如4-氟、2-氟、4-三氟甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮的合成工艺，包括如下步骤：1）将式Ⅲ所示的取代芳基醛与1‑甲基‑3‑丙基‑4‑氨基吡唑‑5‑甲酰胺混合，缩合得到式Ⅴ所示的亚胺中间体；2）将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮；其中，成环剂是具有氧化活性的路易斯酸，5‑芳基‑1H‑吡唑并[4,3‑d]嘧啶‑7(6H)‑酮的结构通式如式Ⅰ所示；（式Ⅰ），（式Ⅲ）、（式Ⅴ）式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2独立选自H、卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2‑羟基乙氧基，位于环的2～5号位，R1、R2不同时为H；X选自C或N。
【技术特征摘要】
1.5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺，包括如下步骤：将式Ⅲ所示的取代芳基醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺混合，缩合得到式Ⅴ所示的亚胺中间体；将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮；其中，成环剂是具有氧化活性的路易斯酸，5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的结构通式如式Ⅰ所示；（式Ⅰ），（式Ⅲ）、（式Ⅴ）式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ中，R1、R2独立选自H、卤素、三氟甲基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基，位于环的2～5号位，R1、R2不...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑庆泉，黄世福，曹徐涛，李永健，
申请(专利权)人：广州同隽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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