本发明专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)以及涉及磷酸二酯酶(PDE)，以及sGC刺激剂、sGC激活剂和PDE抑制剂的药理学。更具体地，本发明专利技术涉及sGC刺激剂和sGC激活剂与PDE5抑制剂的组合用于制备用于治疗囊性纤维化（CF）的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺 激剂或sGC激活剂 本申请为分案申请，其母案为申请日为2011年2月3日、申请号为 201180008349. 4、专利技术名称为"用于治疗囊性纤维化的单独和与TOE5抑制剂组合的sGC刺 激剂或sGC激活剂"的申请。 本专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶（SGC)以及涉及磷酸二酯酶（PDE)，以及SGC刺激 剂、sGC激活剂和PDE抑制剂的药理学。更具体地，本专利技术涉及作为单独疗法或与TOE5抑 制剂组合的sGC刺激剂和sGC激活剂用于制备用于治疗囊性纤维化（CF)的药物中的用途。 专利技术背景 环核苷酸即环腺苷酸（cAMP)和环鸟苷酸（cGMP)在数十年前被发现，代表了细胞中最 重要的第二信使途径之一。已经充分确定调节胞内cGMP库对生理学和病理生理学具有重 大影响，并且是药理学介入的一个基本原理（Eugenov等人，2006;Schmidt等人，2009)。因 此，可以提高胞内cGMP水平的硝酸盐和TOE5抑制剂（PDE5i)已经分别获准用于治疗心绞 痛和肺动脉高血压（PAH)或勃起功能障碍（ED)。比较近期发现的sGC刺激剂和激活剂处于 PAH和心力衰竭的临床开发的后期阶段。因此，通过cGMP产生(硝酸盐、sGC刺激剂、sGC激 活剂)或cGMP降解（PDE5i)靶向NO/cGMP途径成为在多种疾病中非常有效的药理学介入策 略。 在分子层面而言，NO的产生导致可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)被刺激，导致CGMP形 成被增强。连续地，cGMP调节不同的下游目标，主要是cGMP调节的蛋白激酶（G-激酶)、 cGMP调节的磷酸二酯酶（TOE)和cGMP调节的离子通道，这将NO信号和cGMP的上升转变为 胞内游离钙的下降。因此，提高胞内cGMP的最显著的应答，特别是在平滑肌细胞（SMC)中， 是松弛。此外，已论述了cGMP的抗增殖作用、抗纤维变性作用或促细胞凋亡作用，其可能扩 展TOE5抑制剂的治疗选择（Sandner等人，2007，Schmidt等人，2009)。比较近期，有证据 显示TOE5抑制剂也可以通过氯化物通道CFTR影响氯化物分泌，可能在治疗囊性纤维化中 有用（Clarke2008)。 囊性纤维化（CF)是最普遍的遗传病症之一，它由单一基因CFTR-通道的突变引 致，每2500-3000名新生儿中有1名受影响。在该疾病中，跨越呼吸上皮的异常离子转运导 致呼吸道表面脱水以及粘稠且难以清除的粘液。这导致呼吸道的慢性感染以及高发病率和 早期死亡率。直至现时，治疗主要集中在抗感染治疗和肺移植，但是没有可用的集中在矫正 以及增强受损的CFTR功能的病因疗法。 在分子层面而言，CFTR基因的突变导致CF。已经在CFTR基因中鉴定到广泛种类 的引致CF的突变。然而，最普遍的突变是CFTR氨基酸序列第508位苯丙氨酸的缺失，该突 变被称为AF508-CFTR。这个突变发生在约70%-80%的CF病例中，并且与严重疾病相关。 AF508-CFTR的残基508缺失阻止成熟蛋白的正确加工和折叠。这种错折叠的 CFTR不能或不能完全地离开ER以及运输到质膜。结果是，存在于CFTR患者的膜中的通道 数量远少于在表达野生型CFTR的细胞中观察到的通道数量。此外，突变的通道展示减少的 通道活性。上皮膜中的通道数量减少以及减少的通道活性两者使得跨越上皮的阴离子转运 明显受损，导致缺损的离子和流体转运。这导致肺上皮流体转运失衡，最终导致粘稠的粘液 过度积聚在肺中。此外，受损的CFTR功能也影响诸如胰功能、胃肠功能、肝功能、分泌腺功 能或胰岛素分泌。 总括地说，由数项突变造成的受损的CFTR功能导致囊性纤维化。因此，矫正和/ 或增强这些突变的CFTR功能可以提供用于囊性纤维化（CF)的病因疗法选择。 此外，矫正和/或增强CFTR功能可以提供用于胰功能障碍、肝功能障碍、口干症、 干眼病、斯耶格伦综合征（Sojegren'ssyndrome)和CF引发的糖尿病的病因疗法选择。 已经显示，西地那非（sildenafil)，一种有效且选择性的roE5i，在肺上皮细胞中 增加CFTR驱动的氯化物分泌（Cobb等人，2003)。此外，在体外，突变的CFTR通道到细胞 膜的运输和功能活性可以受H)E5i影响（Dormer等人，2005，Carlile等人，2007，Robert 等人，2008)。与这些发现一致，已经表明，当用于囊性纤维化（CF)动物模型时，TOE5抑制 剂能够减少粘蛋白促胰液素（MePherson，1999)以及可以影响氯化物分泌（Lubamba等人 2008)。因此，有假定认为TOE5抑制剂可以用于治疗囊性纤维化（Cobb1999，Lubamba等 人，2008，Clarke2008)。 然而，TOE5抑制剂的用途有限，原因是它们只可以抑制cGMP降解。在NO依赖型 cGMP产生低的情况下，它们的效用至少部分受损。很有趣的是，近期有记载可以通过直接 刺激或激活sGC克服TOE5抑制剂的这种限制的化合物。已经鉴定了两类独立于NO而激活 sGC的化合物：血红素依赖型sGC刺激剂，如按照式（4a)化合物的BAY41-2272、按照式（1) 化合物的BAY41-8543以及按照式（3)化合物的BAY63-2521 ;和血红素独立型sGC激活 剂，如按照式（5)化合物的BAY58-2667,和按照式（6)化合物的HMR-1766 (Stasch等人， 2001，关于综述，参见Evgenov等人，2006)。 因此，我们在体外于细胞中和人组织样本以及在体内于CFTR转基因动物模型中 调查了单独或与TOE5抑制剂即伐地那非组合的sGC刺激剂和sGC激活剂，即按照式（4a，4) 化合物的BAY41-2272、BAY60-4552。 具体地，通过以下方式测试了单独的H)E5抑制剂、sGC刺激剂和sGC激活剂或其 组合： ?在表达突变型CFTR通道即标记的AF508CFTR通道的BHK-细胞中，针对AF508CFTR的细胞表面表达进行测试。 ?在表达突变型CFTR通道即AF508CFTR的HEK-293细胞中，通过经由荧光测量 碘流入来针对CFTR功能进行测试。 ?在表达突变型CFTR通道即AF508CFTR的HEK-293细胞中，针对增强的生物合 成(带B)和加工(带C)进行测试。 ?在表达突变型CFTR通道即AF508CFTR的CFBE4KT细胞中，使用室实验 (chamberexperiment)针对跨上皮电导进行测试。 ?使用室实验针对CF患者的直肠活组织检查中的跨上皮电导进行测试，并与非 CF患者的直肠活组织检查进行比较。 ?在表达AF508CFTR通道的转基因小鼠中，针对鼻电位差和唾液分泌进行测试。 ?在不表达CFTR的转基因小鼠中，针对鼻电位差和唾液分泌进行测试。 我们可第一次表明可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和激活剂矫正和增强CFTR功 能，提出用于CF患者的崭新的病因疗法选择。此外，我们完全意想不到地发现sGC刺激剂 或sGC激活剂和H)E5i的组合显示了高于加成作用的矫正和增强。因此，该组合可能提供 用于治疗囊性纤维化（CF)的第一种针对病因的有效的疗法。 具本文档来自技高网...
【技术保护点】
sGC刺激剂或激活剂在制备用于治疗囊性纤维化（CF）的药物中的用途，所述sGC刺激剂或激活剂选自2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑(4‑吗啉基)‑4,6‑嘧啶二胺(1)，2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑(4‑吡啶基)‑4‑嘧啶胺(2)，甲基‑4,6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)，甲基‑4,6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑嘧啶基氨基甲酸酯(4)，3‑(4‑氨基‑5‑环丙基嘧啶‑2‑基)‑1‑(2‑氟苄基)1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶(4a)，5‑氯‑2‑(5‑氯噻吩‑2‑磺酰氨基‑N‑(4‑(吗啉‑4‑磺酰基)‑苯基)‑苯甲酰胺钠盐(6)，2‑(4‑氯‑苯基磺酰氨基)‑4,5‑二甲氧基‑N‑(4‑(硫代吗啉‑4‑磺酰基)‑苯基)‑苯甲酰胺(7)，和/或4‑({(4‑羧丁基)[2‑(2‑{[4‑(2‑苯乙基)苄基]氧}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，1‑{6‑[5‑氯‑2‑({4‑反式‑4‑}三氟甲基)环己基]苄基}氧)苯基]吡啶‑2‑基}‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(8)，1‑[6‑(2‑(2‑甲基‑4‑(4‑三氟甲氧基苯基)苄氧基)‑苯基)吡啶‑2‑基]‑5‑三氟甲基‑吡唑‑4‑羧酸(9)，1[6‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑吡啶基‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(10)，1‑({2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑5‑甲基‑1,3‑噻唑‑4‑基}甲基)‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(11)，4‑({2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑1,3‑噻唑‑4‑基}甲基)苯甲酸(12)，1‑({2‑[2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑5‑甲基‑1,3‑噻唑‑4‑基}甲基)‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(13)。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P桑德纳，G冯德根费尔德，JP斯塔施，
申请(专利权)人：阿德弗里奥药品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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