一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法，将姜黄素原料药与甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合，溶于无水甲醇中，旋蒸形成均匀薄膜，加入水超声水化，离心取上清液，得到姜黄素甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合胶束。本发明专利技术胶束制剂的微观形态呈圆球形，平均粒径为46nm，zeta电位为+0.613mV，载药量为16.1％，呈现较好的稀释稳定性，且对药物具有控释作用。大鼠口服药物动力学显示，姜黄素混合胶束制剂能够明显提高药物的最大血药浓度，延长药物在体内的平均滞留时间，改善了姜黄素的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法，具体涉及姜黄素甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合胶束口服制剂及其制备方法，属于胶束制备

技术介绍
姜黄素是从姜黄、莪术等植物的根茎中提取得到的一种黄色酸性酚类物质，具有抗炎、抗氧化、抗感染等多种药理作用，并能够抑制多种癌症如乳腺癌、肝癌和结肠癌等。此外，姜黄素的毒副作用小，给药剂量达12g/d时耐受性较好，且价格低廉，使其具有较好的应用前景。但由于姜黄素的水溶性较差，在肠道转运过程中容易发生生物转化，进入血液中的原形药物较少，口服生物利用度低，限制了其在临床上的应用。为解决姜黄素的口服生物利用度问题，增溶性能良好的载药递释系统成为研究的热点，如微乳、脂质体、胶束等纳米技术。虽然中国专利《一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法》，申请号：201110231519.7公开了一种以姜黄素和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物制成的姜黄素纳米胶束制剂，但是其只采用一种两亲性材料制备成单一胶束，与混合胶束相比，包载药物的能力和稳定性均较弱。虽然中国专利《聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法》，申请号：201410291079.8公开了一种由聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，但是其制备的脂质体粒径较大不利于微粒进行肠道转运，而且药代动力学结果显示3.5h后就检测不出姜黄素的血药浓度。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种姜黄素甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合胶束口服制剂及其制备方法。一种姜黄素混合胶束口服制剂，是由以下原料重量份组成：姜黄素1—15份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)5—25份，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)5—25份，水分2—8份。优选的，一种姜黄素混合胶束口服制剂，是由以下原料重量份组成：姜黄素6份，mPEG-PLA24份，TPGS6份，水分5份。所述姜黄素混合胶束口服制剂是由mPEG-PLA和TPGS在水中超声分散而成。所述mPEG-PLA中，聚乙二醇嵌段的分子量为1000～2000，优选聚乙二醇嵌段的分子量为2000，聚乳酸嵌段为外消旋聚合物，其分子量1000～2000，优选聚乳酸嵌段分子量为2000，简写为mPEG2000-PLA2000。所述聚乙二醇维生素E琥珀酸酯是维生素E的水溶衍生物，其中，聚乙二醇嵌段的分子量为1000～2000，优选为1000。所述姜黄素和mPEG-PLA、TPGS分散水中形成的胶束粒径在0～50nm范围内。所述姜黄素混合胶束口服制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将设定配比的姜黄素，mPEG-PLA和TPGS混合，加入无水甲醇，溶解。(2)将溶解的混合溶液进行蒸发，直至除去甲醇后停止蒸发，蒸发后形成均匀的薄膜。(3)将薄膜进行干燥，以除去残余的有机溶剂。(4)将水加入到薄膜中，在设定温度下超声水化。(5)将水化后的溶液进行离心，取上清液即为姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束口服制剂。步骤(1)中，姜黄素与mPEG-PLA的质量比为0.04～3:1，姜黄素与TPGS的质量比为0.04～3:1，mPEG-PLA与TPGS的质量比为0.2～5:1，姜黄素与无水甲醇的质量体积比(w/v)为0.1～3.75:1mg/mL。步骤(1)中，所述溶解的方法为超声波溶解，超声时间为2～10min，优选的超声时间为5min。步骤(2)中，所述蒸发的方法采用旋转蒸发，蒸发的温度为30～40℃，优选蒸发温度为35℃。步骤(3)中，所述干燥的方法为真空干燥，干燥的时间为12～18h，优选时间为12h，干燥的温度为室温(25℃)。步骤(4)中，所述水与步骤(1)中的姜黄素的体积质量比为1：0.125～4mL/mg，水优选为蒸馏水。步骤(4)中，所述超声水化温度为20～40℃，超声时间为5～15min，优选超声时间为10min。步骤(5)中，所述离心速度为12000r/min，离心时间为5～10min，优选离心时间为5min。mPEG-PLA是一种具有生物相容性，可生物降解的高分子材料。mPEG-PLA具有两亲性：(1)mPEG作为亲水链段可提高胶束的稳定性，避免体内的网状内皮系统对胶束的识别和免疫调理作用；(2)PLA作为疏水链段可形成胶束的内核，包载脂溶性药物。TPGS是维生素E的水溶衍生物，其分子结构中的维生素E琥珀酸酯链段可增加胶束内核的疏水性，亲水性的聚乙二醇链段占总分子量的66％，能够协同mPEG嵌段与水分子结合，在胶束周围形成水分子层，避免胶束聚集，提高胶束的稳定性。研究表明TPGS还对P-糖蛋白具有一定的抑制作用，有助于载药胶束在小肠部位的跨膜转运过程。综上所述，以两亲性的嵌段共聚物mPEG-PLA和TPGS为载体材料，其在水溶液中自发形成胶束结构，将姜黄素包裹于胶束的疏水内核，增加了姜黄素在水溶液中的溶解度，促进胃肠道的药物吸收过程，提高姜黄素的口服生物利用度，具有广阔的应用前景。本专利技术研究了一种具有高载药量和稳定性的姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束口服制剂。该姜黄素混合胶束的微观形态呈圆球形，平均粒径较小为46nm，表面电荷近中性为+0.613mV，载药量为16.1％，在4℃下放置48h后的药物沉降率仅为4％，且具有良好的稀释稳定性。与专利201410291079.8制备的姜黄素脂质体相比，粒径减小到100nm以下，延长了药物在体内的滞留时间。体外释放实验显示，该混合胶束制剂与姜黄素原料药溶液相比，具有一定的缓控释特性。动物体内药物动力学结果表明，该混合胶束制剂在大鼠体内的药物峰浓度、平均滞留时间和累积药物量均高于姜黄素原料药。本专利技术制备的姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束制剂改善了难溶性药物在水溶液中的溶解度，有望成为癌症治疗领域的新型递释系统。附图说明图1：姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束的粒径分布图。图2：姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束的电镜照片。图3-A和图3-B：姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束的稀释稳定性图。图3-A：姜黄素混合胶束制剂被人工胃液(pH1.2)稀释不同倍数后的药物含量变化直方图；图3-B：姜黄素混合胶束制剂被人工肠液(pH6.8)稀释不同倍数后的药物含量变化直方图图4：以含1％吐温80的人工胃液(pH1.2)和人工肠液(pH6.8)为释放介质，在37℃下，混合胶束制剂与原料药的体外释放行为。两条曲线分别代表姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束制剂(圆形)和姜黄素丙二醇溶液(三角形)的体外释放行为。图5：口服给药姜黄素mPEG-PLA/TPGS混合胶束制剂和姜黄素混悬液后的血药浓度对时间的曲线图。大鼠给药剂量75mg/kg，两条曲线分别代表口服姜黄素混合胶束制剂(实心圆形)和姜黄素0.5％羧甲基纤维素钠混悬液(空心圆形)的血药浓度变化。具体实施方式下面结合实施案例对本专利技术作进一步的说明。所使用原料没有特别说明的均为市售。所述姜黄素购自美国Sigma-Aldrich公司，mPEG-PLA购自济南岱罡生物科技有限公司，TPGS购自美国Sigma-Aldrich公司。实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种姜黄素混合胶束口服制剂，其特征是，是由以下原料重量份组成：姜黄素1—15份，甲氧基聚乙二醇‑聚乳酸5—25份，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯5‑25份，水分2—8份。

【技术特征摘要】
1.一种姜黄素混合胶束口服制剂，其特征是，是由以下原料重量份组成：姜黄素1—15份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸5—25份，聚乙二醇维生素E琥珀酸酯5-25份，水分2—8份；该胶束口服制剂是通过以下方法制备得到的：（1）将设定配比的姜黄素、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合，加入无水甲醇，溶解；姜黄素与甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的质量比为0.04~3:1，姜黄素与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的质量比为0.04~3:1，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的质量比为0.2~5:1，姜黄素与无水甲醇的质量体积比为0.1~3.75:1mg/mL；（2）将溶解的混合溶液进行蒸发，直至除去甲醇后停止蒸发，蒸发后形成均匀的薄膜；（3）将薄膜进行干燥，以除去残余的有机溶剂；（4）将水加入到薄膜中，在设定温度下超声水化；所述超声水化温度为20~40℃，超声时间为5~15min；所述水与步骤（1）中的姜黄素的体积质量比为1：0.125~4mL/mg；（5）将水化后的溶液进行离心，取上清液即为姜黄素甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合胶束口服制剂；步骤（3）中，所述干燥的方法为真空干燥，干燥的时间为12~18h，干燥的温度为室温。2.如权利要求1所述姜黄素混合胶束口服制剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：（1）将设定配比的姜黄素、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯混合，加入无水甲醇，溶解；（2）将溶解的混合溶液进行蒸发...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟光喜，段玉伟，刘卫东，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37