在连续反应器中制备邻位取代的苯胺的连续方法技术

本发明专利技术涉及在连续反应器中制备邻位取代的苯胺的连续方法和用于制备N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺胺的多步骤方法。本发明专利技术还涉及在连续反应器中在无NH基团的氮碱的存在下制备式(4)的邻位取代的苯胺的连续方法，以及用于制备具有除草活性的式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺胺的多步骤方法，其中在连续反应器中制备式(4)的邻位取代的苯胺的连续方法构成用于制备式(4-1)的除草活性成分的多步骤方法的第一步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在连续反应器中制备邻位取代的苯胺的连续方法本专利技术涉及生物活性化合物在工业规模上的化学合成领域，更具体而言，涉及利用用于连续进行合成过程的连续反应器来合成作为用于后续制备精细化学品和农业活性成分的中间体的邻位取代苯胺的方法。芳族体系中的氢被选择性替换为取代的碳原子是有机化学中的一个基本反应并因此被熟知。可因此制备的化合物类别包括2-羟吲哚类(二氢吲哚-2-酮类)及其前体。羟吲哚及其前体为用于活性成分合成的通用中间体(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2109；JP2008-101014；WO96/41799A1)。大多数所记载的羟吲哚的合成(被称为Stolle合成，参见方案1(a))利用傅-克反应(StolleSynthesis,W.C.Sumpter,Chem.Rev.1945,37,443-449)的变型方案。然而，Stolle合成只有有限效用，这是因为它的实施需要强酸性条件且需要使用富电子的苯胺。还已知的是自由基反应(参见方案1(b))，氮正离子(nitreniumion)反应和有机锂反应以及光化学法。然而，其可用性同样受限于在不同情况下待制备的羟吲哚的类型、底物的相容性、反应条件以及芳族化合物必须具有可取代的卤素取代基的条件。自由基法(参见方案1(b))记载于：Zardetal,TetrahedronLett.1994,35,9553-9556；Zardetal,TetrahedronLett.1994,35,1719-1722；Jonesetal,TetrahedronLett.1994,35,7673-7676；Kikugawaetal,Chem.Letters1987,1771-1774；Clarketal,Synthesis1991,871–878；Yonemitsuetal,Chem.Pharm.Bull.1981,29,128-136。方案1——已知的羟吲哚合成法Gassman等人的方法(OrganicSynthesisColl.,第6卷，601和第56卷，72)——由苯胺和硫代乙酸甲酯开始通过氯化反应并在-70℃下用三乙胺处理(参见方案2)——对于可行性、反应物的可用性、反应的持续时间(反应速率)和再现性而言是合适的。然而，已知良好的产率仅在低温下实现，即当存在于反应期间的不稳定的N-氯(1)或N-锍(2)中间体(参见方案2)在低于-65℃(通常在-78℃下)形成时(Gassmanetal,J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5508；Gassmanetal,J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5512；WO96/41799A1)。然而，在低于-65℃以工业规模进行的反应需要复杂性更高的装置，此外因冷却引起高的生产费用，该反应是不利的。方案2——通过苯胺的氯化反应的Gassman反应图：Q＝苯胺A＝氯化剂(例如：次氯酸叔丁酯，t-BuOCl)W＝硫醚(R1-S-CHR2R3)C＝叔胺碱(例如：三乙胺)根据文献，所选择的卤化剂是不稳定且具有爆炸性的次氯酸叔丁酯，在这种情况下，卤化反应的副产物为中性的叔丁醇。在磺酰氯(SO2Cl2)被用作氯化剂的少数情况下，使用第二非亲核性碱例如“质子海绵”(Johnson,J.Org.Chem.1990,55,1374；Warpehoski,TetrahedronLett.1986,27,4103)。然而，由于两种变型方案都必须在低温下进行，因此这对于以工业规模进行的反应而言不是有利的解决方案。在Gassman方法中，叔胺碱(C)直到最后一步才被加入(参见方案2)且其有助于使中间体(2)去质子化以引发中间体(2)转化成邻位取代的苯胺(4)。WO2012/028162A1公开了用于制备式(4)化合物的改进的间歇法(batchprocess)，同样由硫醚和式(Q)的苯胺开始制备，其中所使用的氯化剂也为磺酰氯(SO2Cl2)。WO2012/028162A1所公开的教导的核心涉及以下发现：令人惊讶地，过量的缺电子苯胺在式(4)的产物的形成中起弱碱的作用。这对于标准的Gassman反应(其教导最后加入额外的叔胺(参见方案2和3：C＝叔胺碱，例如三乙胺))而言是令人惊讶。苯胺明显能够催化式(4)的产物的重排，且因此还能够从式(3)的氯代锍(chlorosulphonium)中间体(其仅引起副反应)中消去HCl。在所引用的文献中没有关于利用用于连续进行合成过程的连续反应器来进行WO2012/028162A1中所公开的反应的具体措施的暗示。US3,972,894公开了由Gassman研发的另一间歇法，其中羟吲哚通过首先制备作为中间体的邻位取代的苯胺而制备。为获得邻位取代的苯胺而使用的反应物为N-卤代苯胺和β-硫酯或β-硫代酰胺。反应物的转化同样形成作为中间体的式(2)的氮杂锍(azasulphonium)化合物，且其在最后一步同样仅与碱反应生成邻位取代的苯胺(参见方案2)。所提及的合适的碱为相对短链的烷基胺，如乙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺和芳香胺(例如吡啶)。在所引用的文献中没有关于利用用于连续进行合成过程的连续反应器来进行US3,972,894中所公开的反应的具体措施的暗示。对于羟吲哚的合成，通过Gassman反应得到的产物(4)为重要前体。化合物(4)进一步转化成各自的羟吲哚的新方法记载于WO2010/127786A1中。用于制备式(4)的邻位取代苯胺的另一方法由Wright等人记载(TetrahedronLett.1996,37,4631)。所述方法包括由亚砜和草酰氯制备氯代锍中间体(3)并进一步转化成式(4)的产物(参见方案3)。在由Wright等人记载的方法中，直到最后一步才加入叔胺碱(C)(参见方案3)。然而，氯代锍中间体(3)同样不稳定。此外，对于该反应，必须首先制备并分离亚砜。由于稳定性原因，该反应同样必须在低温(即-78℃)下进行。此外，为了避免苯胺和草酰氯之间的反应，该反应必须分步进行。方案3——经由氯代锍中间体的反应图：W＝硫醚(R1-S-CHR2R3)A＝氯化剂(例如：次氯酸叔丁酯，t-BuOCl)Q＝苯胺C＝叔胺碱(例如：三乙胺)E＝草酰氯(COCl)2方案3中所示的反应对相对高的反应温度(即反应温度超过-70℃)的敏感性原因和反应必须一直分步进行的原因是各种各样的。首先，至关重要的是方案3所示的反应中的官能团(即苯胺的氮原子和硫醚的硫原子)在产物(4)和反应物中均未发生改变。在这个背景下，预计不会存在直接(即在反应期间)形成产物(4)且同时具有高产率(即数量上)的选择性氯化反应。这也解释了为何文献中已知的所有方法都使用或建议使用分步反应方式。此外，在化合物如苯胺的氯化反应中，出现环氯化(ringchlorination)的问题，即出现不想要的芳族苯环的氯化反应而非所需要的氨基取代基的氯化反应的问题。作为环氯化的结果，在超过-65℃的反应温度下，N-氯苯胺可转化成环氯化的芳族化合物(参见方案4)。据Lengyel等人所述，环氯化的问题可通过乙酰苯胺的实例进行说明。环氯化的可能性取决于苯环是富电子还是缺电子。即使乙酰苯胺相比于N-氯苯胺的富电子性更低且因此应具有更低的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于连续制备式(4)的化合物的方法其中R1为(C1‑C6)烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R2为选自以下的吸电子或活化取代基：‑CN，‑NO2，‑CO‑R1’，其中R1’如R1所定义且R1’与R1相同或不同，‑CO‑X，其中X为OR1”、SR1”或NR2’R2”，其中R1”如R1所定义且R1”与R1相同或不同，且其中R2’和R2”各自独立地为氢、(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)烷基、芳基或取代的芳基，或R2’和R2”形成一个环，‑SO(n)‑R1”’，其中R1”’如R1所定义，其中R1”’与R1相同或不同且n为0、1、2，‑芳基，以及‑杂芳基，R3为氢、(C1‑C6)烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R4a至R4d各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、以及(C1‑C6)‑烷基，其中烷基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1‑C4)‑烷氧基和(C3‑C7)‑环烷基，(C3‑C7)‑环烷基，其中环烷基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1‑C4)‑烷基和(C3‑C7)‑环烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，(C1‑C6)‑烷氧基，其中烷氧基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1‑C4)‑烷氧基和(C3‑C7)‑环烷基，(C3‑C7)‑环烷氧基，其中环烷氧基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，CO‑X，其中X为OR1”、SR1”或NR2’R2”，其中R1”如R1所定义且R1”与R1相同或不同，且其中R2’和R2”各自独立地为氢、(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)烷基、芳基或取代的芳基，或R2’和R2”形成一个环，苯基或1‑萘基或2‑萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元芳杂环，其中杂原子各自独立地选自O和N，且其中芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C3‑C7)‑环烷基和(C1‑C4)‑烷硫基，以及R5为氢、(C1‑C6)烷基、取代的(C1‑C6)烷基、芳基或取代的芳基，其中在有机溶剂存在下在连续反应器中所使用的反应物为‑苯胺(Q)其中R4、n和R5各自如式(4)的化合物中所定义，以及‑硫醚(W)其中R1、R2和R3各自如式(4)的化合物中所定义，其中式(Q)和(W)的反应物在以下化合物的存在下被转化‑氯化剂，以及‑至少一种无NH基团的氮碱。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.17 EP 12184687.71.用于连续制备式(4)的化合物的方法其中R1为(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R2为选自以下的吸电子或活化取代基：-CN，-NO2，-CO-R1’，其中R1’如R1所定义且R1’与R1相同或不同，-CO-X，其中X为OR1”、SR1”或NR2’R2”，其中R1”如R1所定义且R1”与R1相同或不同，且其中R2’和R2”各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基，或R2’和R2”形成一个环，-SO(n)-R1”’，其中R1”’如R1所定义，其中R1”’与R1相同或不同且n为0、1、2，-芳基，以及-杂芳基，R3为氢、(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R4a至R4d各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、以及(C1-C6)-烷基，其中烷基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基，其中环烷基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基，其中烷氧基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，其中环烷氧基基团为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，CO-X，其中X为OR1”、SR1”或NR2’R2”，其中R1”如R1所定义且R1”与R1相同或不同，且其中R2’和R2”各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基，或R2’和R2”形成一个环，苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2个杂原子的五元或六元芳杂环，其中杂原子各自独立地选自O和N，且其中芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷硫基，以及R5为氢、(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基，其中在有机溶剂存在下在连续反应器中所使用的反应物为-苯胺(Q)其中R4a至R4d、和R5各自如式(4)的化合物中所定义，以及-硫醚(W)其中R1、R2和R3各自如式(4)的化合物中所定义，其中式(Q)和(W)的反应物在以下化合物的存在下被转化-氯化剂，以及-至少一种无NH基团的氮碱，其中在加入氯化剂之前，两种式(Q)和式(W)反应物中的至少一种-溶于有机溶剂中，以及-与至少一种无NH基团的氮碱混合，所述氮碱在各反应温度下溶于所选择的有机溶剂中。2.根据权利要求1所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中反应温度的范围为-65℃至0℃。3.根据权利要求2所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中反应温度的范围为-55℃至-10℃或-45℃至-20℃。4.根据权利要求1至3中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中氮碱选自-叔胺N(R60)3(P)，其中R60基团选自取代的或未取代的C1-C18烷基以及取代的或未取代的(C1-C6)芳基，-环状叔胺，-取代的或未取代的吡啶，以及-取代的或未取代的吡啶的苯并稠环体系。5.根据权利要求4所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中氮碱中的至少一种为叔胺N(R60)3(P)，其中R60基团各自为取代的或未取代的C1-C18烷基，其中R60基团中的至少一个具有至少C6-C18的链长，或R6基团总共具有至少C6-C18的总链长。6.根据权利要求1至5中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中氮碱选自-三丁胺，-2-甲基-5-乙基吡啶，以及-未取代的喹啉。7.根据权利要求1至5中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中使用由以下氮碱中的至少两种组成的混合物-三丁胺-2-甲基-5-乙基吡啶，以及-未取代的喹啉。8.根据权利要求1至7中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中所使用的溶剂选自-氯代烷烃，-芳族化合物，-卤代芳族化合物，-取代的芳族化合物，以及-含有一种或多种上述非极性有机溶剂的混合物。9.根据权利要求1至8中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中氯化剂选自-次氯酸叔丁酯，-磺酰氯，或-次氯酸叔丁酯与磺酰氯的混合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中向形成连续反应器的部分的各种储存室(RC)和/或混合室(M)和/或滞留区(DZ)中不止一次——即，重复——供应氮碱或含有各种无NH基团的氮碱的混合物。11.根据权利要求10所述的在连续反应器中制备式(4)的化合物的方法，其中初始向连续反应器的第一储存室(RC1)中装入储存混合物1(RM1)，所述储存混合物1至少包括-苯胺(Q)：其中，R4a至R4d基团、和R5基团各自如式(4)中所定义，-有机溶剂，在所述有机溶剂中苯胺(Q)被溶解，以及-至少一种无NH基团的氮碱，以及初始向连续反应器的第二储存室...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·福特，C·塞韦林，
申请(专利权)人：拜尔农作物科学股份公司，拜耳技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE