手性多取代4-羟基色满类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种手性多取代4-羟基色满类化合物及其制备方法与应用。该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。制备方法包括：在手性路易斯酸催化剂存在的条件下，式Ⅱ结构通式所示水杨醛类化合物与式Ⅲ结构通式所示三级烯酰胺发生分子间亲核串联反应，高效高选择性得到所述产物。该方法选用极易大量制备的原料烯酰胺和廉价易得的手性催化剂，在温和的反应条件下，得到了一种其他方法无法合成的新型的手性多取代4-羟基色满并环衍生产物，该产物结构稳定，产率和对映选择性非常高，产物易分离纯化，具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
手性多取代4-羟基色满类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种手性多取代4-羟基色满类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
手性4-羟基色满骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物结构中。例如Myrochromanol(Tamm,C.Helv.Chim.Acta.1972,55,510-518.),Erythrostominon(Cross,B.E.J.Chem.Soc.,PerkinsTrans.I,1972,380.),PerinadineA(Kobayashi,J.Org.Chem.2005,7,4261-4264.)。此外，它也可以作为有机反应中间体，参与一系列不同的化学转化(Showell,G.A.J.Med.Chem.1984,27,1127-1131.;Ellis,G.P.,Chromenes,Chromanones,andChromones,JohnWiley&SonsLtd,NewYork,1977.)，由此合成结构多样的含氮杂环化合物或者天然产物。对于4-羟基色满类化合物的合成，现有的合成方法主要包括4-色满酮的还原或与格氏试剂反应,4-卤代色满的水解以及水杨醛的亲核反应等(Ellis,G.P.,Chromenes,Chromanones,andChromones,JohnWiley&SonsLtd,NewYork,1977.;Paquette,L.A.J.Org.Chem.,1966,31,1232-1235.;Dean,F.M.,J.Chem.Soc.,PerkinsTrans.I,1982,11,2771-2775.;Noyori,R.,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,8724-8725.)。但现有的合成方法仍然具有产率低、原料制备复杂，且并没有有效地实现直接的立体选择性合成4-羟基色满化合物的方法，因此发展新的手性4-羟基色满结构的合成方法是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性多取代4-羟基色满类化合物及其制备方法与应用。本专利技术提供的手性多取代4-羟基色满类化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；R1、R2、R3、R4和R5均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C3烷基、甲氧基、苄氧基（也即-OBn）、苯基、含有取代基的苯基、氰基、氟、氯、溴、C1-C5的烷氧基羰基和亚甲二氧基；所述含有取代基的苯基中，取代基选自氯和甲氧基中的至少一种；n代表碳原子的个数，为0、1或2。所述C1-C3烷基具体为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述C1-C5的烷氧基羰基具体为甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基中的至少一种；本专利技术提供的制备上述手性多取代4-羟基色满类化合物的方法，包括如下步骤：在手性路易斯酸催化剂存在的条件下，将式Ⅱ结构通式所示水杨醛类化合物与式Ⅲ结构通式所示三级烯酰胺发生分子间亲核串联反应，反应完毕得到所述式Ⅰ所示手性多取代4-羟基色满类化合物；所述式Ⅱ和式III结构通式中，R1、R2、R3、R4和R5的定义与前述式I中的定义相同；n为0、1或2。上述方法中，反应为水杨醛类化合物与三级烯酰胺的分子间亲核串联反应，反应方程式如下：该方法中，式Ⅲ结构通式所示化合物为烯酰胺类化合物，可按照下述文献报道的方法大量制备：Nomura,Y.Chem.Lett.1977,693-696;Kraus,G.A.J.Org.Chem.1981,46,4791-4792.;Marais,W.Synth.Commun.1998,28,3681-3691.。该方法中，所述手性路易斯酸催化剂为式Ⅳ所示双恶唑啉吡啶-锡络合物催化剂或式Ⅴ或式Ⅵ或式Ⅶ所示手性联二萘酚-钛络合物催化剂：所述式Ⅳ中，R1'为异丙基或苯基，R2'为氯或三氟甲磺酸根负离子；所述式Ⅴ、式Ⅵ和式Ⅶ中，R均为异丙基。所述手性路易斯酸催化剂的用量为所述式Ⅲ结构通式所示化合物的摩尔用量的0.1%-200%，优选5-50%，更具体为10%。为了获得光学纯度好的产物，可在反应体系中加入添加剂，所述添加剂具体选自水、苯酚、乙醇、甲醇、分子筛、分子筛、分子筛和碳酸钠中的至少一种。所述分子间亲核串联反应步骤中，温度为-40至110℃，具体为-10℃至60℃，更具体为40℃；时间为30分钟-168小时，具体为30分钟-48小时，更具体为1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、17小时、24小时、120小时、168小时、1-168小时、1-120小时、2-168小时、2-120小时、1-24小时、2-17小时、5-120小时或5-168小时。所述分子间亲核串联反应是在溶剂中进行的；所述溶剂具体选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水中的至少一种。上述本专利技术提供的式I所示手性多取代4-羟基色满类化合物在制备抑菌产品中的应用，也属于本专利技术的保护范围。其中，所述菌选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌和大肠杆菌中的至少一种。本专利技术选用极易大量制备的原料烯酰胺、廉价易得的水杨醛类化合物和手性催化剂，使原料烯酰胺与水杨醛类化合物发生分子间反应，一步高效制备得到手性多取代4-羟基色满类化合物，反应条件温和，产物的产率非常高和对映选择性非常高，所得产物在空气中稳定且易分离纯化，具有很好的应用前景。本专利技术从易得的原料三级烯酰胺出发，通过与便宜易得的水杨醛类化合物的分子间亲核反应，在手性路易斯酸催化下，可以简便高效的得到多取代手性4-羟基色满化合物。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。实施例1、制备式Ia结构通式所示的手性多取代4-色满类化合物（R1至R4为氢，R5为苯基）该反应式如下：具体制备方法是：在氩气保护下，向干燥、洁净的反应管中加入磁子，用氩气置换体系中空气，依次注射加入式Ⅱa结构所示的水杨醛（122mg，1.0mmol）的0.6mL钠干燥的邻二甲苯溶剂和原位制备好的式V所示手性联二萘酚-钛络合物催化剂(2mL，0.025mol/L)，置于40℃油浴下搅拌0.5小时，再加入式Ⅲa所示三级烯酰胺(87mg,0.50mmol)的0.4mL钠干燥的邻二甲苯溶剂，保持反应体系温度为40℃，反应17小时后薄层色谱分析显示原料Ⅲa消耗完全。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取（25mL×3次），合并有机相，饱和食盐水洗涤（25ml×1次），无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去溶剂，100-200目硅胶柱层析，丙酮和石油醚混合溶剂（1：3）淋洗。分离得式Ⅰa结构所示的化合物145mg,产率98%,核磁氢谱显示非对映选择性为>20:1。利用高效液相色谱ADH柱可对Ⅰa结构所示化合物进行手性拆分，结果显示Ⅰa结构所示的化合物的对映选择性为96.5%。该产物为固体；熔点mp：147-149℃；1HNMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ(ppm)7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示手性多取代4‑羟基色满类化合物，所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；R1、R2、R3、R4和R5均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1‑C3烷基、甲氧基、苄氧基、苯基、含有取代基的苯基、氰基、氟、氯、溴、C1‑C5的烷氧基羰基和亚甲二氧基；所述含有取代基的苯基中，取代基选自氯和甲氧基中的至少一种；n代表碳原子的个数，为0、1或2。

【技术特征摘要】
1.式I所示手性多取代4-羟基色满类化合物，所述式I结构通式中，R1、R2、R3、R4和R5均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C3烷基、甲氧基、苄氧基、苯基和含有取代基的苯基；所述含有取代基的苯基中，取代基选自氯和甲氧基中的至少一种；n代表碳原子的个数，为1或2。2.一种制备权利要求1所述式I所示手性多取代4-羟基色满类化合物的方法，包括如下步骤：在手性路易斯酸催化剂存在的条件下，将式Ⅱ结构通式所示水杨醛类化合物与式Ⅲ结构通式所示三级烯酰胺发生分子间亲核串联反应，反应完毕得到所述式Ⅰ所示手性多取代4-羟基色满类化合物；所述式Ⅱ和式III结构通式中，R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中的定义相同；n为1或2；所述手性路易斯酸催化剂为式Ⅳ所示双恶唑啉吡啶-锡络合物催化剂或式Ⅴ或式Ⅵ或式Ⅶ所示手性联二萘酚-钛络合物催化剂：所述式Ⅳ中，R1'为异丙基或苯基，R2'为氯或三氟甲磺酸根负离子；所述式Ⅴ、式Ⅵ和式Ⅶ中，R均为异丙基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性路易斯酸催化剂用量为所述式Ⅲ结构通式所示化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王梅祥，王德先，何玲，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11