一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法。所述加米霉素晶型Ⅰ使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰。本发明专利技术提供的结晶型Ⅰ加米霉素易于制备，相关检测数据显示加米霉素晶型Ⅰ纯度高，杂质含量低，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法
本专利技术涉及一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法，属于兽药制备

技术介绍
加米霉素属于15元半合成大环内酯抗生素的氮杂内酯亚类，它是一种氮杂内酯、15元环半合成大环内酯类抗生素，在内酯环的7a位有位置独特的烷基取代的氮，其结构式如式(I)所示。由于分子结构独特，加米霉素可以与细菌核糖体50S亚基选择性结合，刺激移位过程中肽酰tRNA从核糖体上的解离，从而阻止肽链延长，抑制其必需的蛋白质生物合成，最终导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗菌活性强，药代动力学特征优良，不会产生不良反应和中毒，属动物专用药，不与人类形成交叉耐药性，对环境无任何危害等特点，是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床上具有广阔的应用前景。随着人们对于加米霉素原料药开发的重视，已有大量专利文献报道了加米霉素的合成方法，如世界专利文献WO2010048486、美国专利文献US5985844、中国专利文献CN200980148695、CN201310367791.7、CN201110411660.5等，确定了以硫氰酸红霉素或红霉素碱为原料经肟化、转型、贝克曼重拍、还原及丙基化步骤制备加米霉素的合成路线。目前，对于加米霉素的开发主要集中在加米霉素的合成上，对于加米霉素晶型的研究较少，缺乏对制备过程的控制以及制备方法的优化研究，这样导致了药物的溶解度等理化性质、药物溶出物及生物有效性等存在差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度等疗效的发挥，无法满足兽药行业对加米霉素晶型的要求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种加米霉素晶型Ⅰ。本专利技术的另一个目的是提供制备上述加米霉素晶型Ⅰ的方法。术语说明本专利技术技术方案如下：一种加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰。根据本专利技术优选的，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°、9.5249°、10.1349°、11.4490°、12.9373°、13.1026°、14.9831°、16.0181°、16.8983°、18.5095°、19.2302°、19.5057°、20.5137°、20.7444°、22.0001°、22.6277°、23.7606°、26.0161°、27.3668°处有特征吸收峰。根据本专利技术进一步优选的，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ的衍射图如图1所示。根据本专利技术优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的IR(KBr，cm-1)数据为：3537、2970、2938、2876、2831、2795、1735、1641、1458、1421、1380、1349、1296、1279、1249、1166、1133、1057、1016、1004、983、956、904、860、836、790、727、690、647、531、463。根据本专利技术优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱1H-NMR(CD3OD-d4)在5.141、4.955、4.411、4.375、4.180、3.631、3.517、3.494、3.341、3.230、3.001、2.993、2.980、2.663、2.576、2.305、2.514、2.432、2.353、1.532、2.318、2.024、2.019、1.942、1.481、1.904、1.444、1.739、1.212、1.645、1.361、1.235、1.221、1.198、1.189、1.134、1.095、1.005、0.927、0.910、0.869处具有化学位移的峰。根据本专利技术优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱13C-NMR(CD3OD-d4)在178.799、103.896、95.337、85.557、78.630、77.138、75.967、75.670、73.457、71.314、68.831、67.793、65.367、64.783、59.504、57.712、49.125、45.956、43.152、39.982、38.602、35.138、32.224、31.022、26.895、25.827、22.707、22.272、20.922、20.884、17.947、16.623、14.662、14.323、12.042、11.714、11.054处具有化学位移的峰。根据本专利技术优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图如图2所示。根据本专利技术优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的热重分析图如图3所示。一种制备上述加米霉素晶型Ⅰ的方法，包括如下步骤：将加米霉素溶解在酯类溶剂中，再加入正庚烷，酯类溶剂与正庚烷的体积比为1：(0.5～10)，搅拌至析出晶体，经固液分离、洗涤、干燥，制得加米霉素晶型Ⅰ；所述酯类溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。根据本专利技术优选的，所述加米霉素与之类溶剂的质量体积比为1:(3～10)，单位g/ml。根据本专利技术优选的，所述的溶解温度为45～90℃。根据本专利技术优选的，所述的搅拌至析出晶体为在20～30℃、20～50r/min条件下，养晶1.5～2.5h。根据本专利技术优选的，所述的固液分离为过滤；干燥为在45～90℃条件下真空干燥20～30h。在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶的目的，可以采取一系列本领域技术人员已知的常规操作方法，这都涵盖在本专利技术的范围之内。与现有技术相比，本专利技术的优势在于：1、本专利技术提供的结晶型Ⅰ加米霉素易于制备，相关检测数据显示加米霉素晶型Ⅰ纯度高，杂质含量低，稳定性好；2、本专利技术涉及的制备方法所需溶剂是常规溶剂，制备成本低廉，该制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型Ⅰ，适用于工业生产。附图说明图1为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图；图2为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图(DSC图)。图3为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的热重分析图(TG图)。图4为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的红外分析图(IR图)。图5为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱(1H-NMR图)；图6为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱(13C-NMR图)；具体实施方式下面结合说明书附图及实施例来对本专利技术的技术方案做进一步阐述，本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例中采用的加米霉素原料可以根据现有文献公开的任何一种方法来制备，如中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)中所公开的方法。实施例1在60℃下，于500ml的三口瓶中加入10g加米霉素，加入50ml乙酸异丙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加200ml正庚烷。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用30ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为90％。采用荷兰PANalyticalEMP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种加米霉素晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰。

【技术特征摘要】
1.一种制备加米霉素晶型Ⅰ的方法，其特征在于，包括如下步骤：将加米霉素溶解在酯类溶剂中，再加入正庚烷，酯类溶剂与正庚烷的体积比为1：（0.5～10），搅拌至析出晶体，经固液分离、洗涤、干燥，制得加米霉素晶型Ⅰ；所述加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰;所述酯类溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素与酯类溶剂的质量体积比为1:（3～10），单位g/ml。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶解温度为45～90℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的搅拌至析出晶体为在20～30℃、20～50r/min条件下，养晶1.5～2.5h。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固液分离为过滤；干燥为在45～90℃条件下真空干燥20～30h。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°、9.5249°、10.1349°、11.4490°、12.9373°、13.1026°、14.9831°、16.0181°、16.8983°、18.5095°、19.2302°、19.5057°、20.5137°、20.7444°、22.0001°、22.6277°、23.7606°、26.0161°、27.3668°处有特征吸收峰。7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述的加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ的衍射图如图1所示。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的IR(KBr，cm-1)数据为：35...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏玉辉，王秀龙，刘雷，刘全才，孔梅，吴连勇，
申请(专利权)人：齐鲁晟华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37