一种单克隆抗体药物的凝胶组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种单克隆抗体药物的凝胶组合物，临床可供患者皮内注射、瘤周注射或瘤内注射使用，属于药物制剂技术领域。所述单克隆抗体药物的凝胶组合物中包括单克隆抗体、至少一种细胞外基质降解酶，诸如胶原蛋白酶或透明质酸酶、温度敏感性凝胶材料和溶媒。所述单克隆抗体的凝胶组合物还可包含缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂和渗透调节剂。本发明专利技术还提供了制备此单克隆抗体凝胶组合物的方法及其用途。本发明专利技术所涉及的单克隆抗体凝胶组合物不仅能够延长单克隆抗体的释放，还具有促进单克隆抗体的组织渗透或向肿瘤内部渗透的作用，具有减少给药次数和增强治疗作用的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包含单克隆抗体凝胶组合物，属于药物制剂

技术介绍
随着生物技术的发展，以单克隆抗体为代表的生物药物逐渐走进人们的视野，日 益成为治疗恶性肿瘤、自身免疫系统疾病中的主流。单克隆抗体药物因其在发挥作用时具 有高度特异性，使得其可以克服普通化疗药物选择性差，毒性大等缺点。 在恶性肿瘤及自身免疫系统疾病治疗中，单克隆抗体药物与细胞表面相对应抗原 特异性结合，亲和度高，作用机制复杂，单种或者多种途径共同作用，达到杀伤肿瘤细胞的 目的，其中包括1.抗体直接作用：受体阻断、激动剂抑制、介导自噬。2.免疫系统介导杀伤： 补体依赖性细胞毒、抗体依赖性细胞毒。3.特异性作用于血管和基质。 基于上述特点，在恶性肿瘤领域，与普通化疗药物相比，单克隆抗体药物能够更加 准确地杀伤肿瘤细胞，极大地提高了治疗效果，并减少了不良反应，从而延长患者生存时 间，改善生活质量。 现如今，在取得巨大进步的同时，单克隆抗体药物也存在着不可回避的缺点。因其 为蛋白药物的本质，使得单克隆抗体药物在提取、纯化等过程中困难较大，储存、使用过程 中稳定性较差，生物活性易受影响，造成患者使用成本过高，单克隆抗体药物的可及性低。 因其蛋白质本质，造成单克隆抗体药物在口服过程中，极易被胃肠道的蛋白酶降解，加之其 生物大分子（分子量高达150000Da)特性，难以跨越小肠上皮等生物屏障，使得单克隆抗体 药物不能口服使用。在临床使用过程中，单克隆抗体药物给药方式多为单一的静脉滴注，滴 注过程中，可能伴随着严重的"输液反应"，且需长时间使用，例如：在Her-2阳性乳腺癌治 疗过程中，需要患者每周或每三周静脉滴注一次，治疗时间长达52周，给患者带来巨大痛 苦，顺从性差。 医药企业也在尽可能探索单克隆抗体药物新的给药途径。公开号为US 20110044977的美国专利公开了一种治疗Her-2阳性乳腺癌单克隆抗体的皮内给药方式， 由重组透明质酸酶与曲拓珠单克隆抗体联合使用，重组透明质酸酶特异的可逆性降解皮肤 透明质酸，使得曲妥珠单抗能够顺利进入体循环，发挥治疗作用，减少系统给药的毒副作 用。利用此项联合给药技术，经皮给药的曲拓珠单抗和利妥昔单抗已经获得欧洲药品管理 局的批准。 恶性肿瘤及其他疾病组织结构中，细胞外基质细胞均发挥了巨大作用。其中，细 胞外基质中，胶原蛋白和透明质酸为两种最重要也是含量最多的组成成分。恶性肿瘤中， 纤维状的两种蛋白能够增加肿瘤基质的致密性，增加肿瘤组织的间质压，从而可以阻断 治疗药物从肿瘤外部进入肿瘤深部，破坏药物的治疗作用。特异性的降解肿瘤基质能有 效地促进治疗药物进入肿瘤内部作用，可进一步提高药物的治疗效果。Mako Kato等报 道静脉注射胶原酶能够降低肿瘤间质压，提高阳离子脂质体在肿瘤的蓄积（Kato et al， Collagenase-linjection improved tumor distribution and gene expression of cationic lipoplex,Int J Pharm. 2012 Feb 28 ；423 (2):428-34)〇 温度敏感性凝胶是由两亲性聚合物高分子组成的凝胶体系。低温（低于临界胶凝 温度）时，聚合物高分子间间距较大且作用力小，亲水端与水分子作用力为主要作用力，使 得其呈液态形式。高温（高于临界胶凝温度）时，聚合物高分子间间距减小，两亲性嵌段呈 现胶束形式，胶束进一步被压缩，胶束分子间疏水内核作用力急剧加强，使得其呈现固态形 式。聚合物高分子的特性造就了其不同温度下，相转变的特性。 温度敏感凝胶注射以液态形式注入人体后，在注射部位迅速发生相转变，形成固 态凝胶，包载药物后，可达到局部给药效果，延长药物在用药部位的滞留时间，实现良好的 缓释作用，达到一次注射，长时间治疗的效果。公开号为CN 103239389的中国专利公开了 一种基于泊洛沙姆407的黄体酮温度敏感凝胶，用做先兆性流产的治疗。 基于以上技术背景，本专利技术的目的在于提供一种包含单克隆抗体药物和细胞外基 质降解酶的凝胶组合物，特异性降解基质组织，增强药物向深部渗透，增强治疗作用，单次 给药，长时间起效的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种单克隆抗体凝胶组合物。 本专利技术通过以下技术方案实现上述目的： 一种单克隆抗体凝胶组合物，所述单克隆抗体凝胶组合物包括：单克隆抗体、温度 敏感性材料、细胞外基质降解酶和溶媒。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述细胞外基质降解酶包括胶原 酶、透明质酸酶、分散酶中的一种或多种。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述温度敏感性材料包括泊洛沙 姆、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二 醇-聚乳酸-聚乙二醇、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇、聚己内酯-聚乙二醇-聚 己内酯、N-异丙基丙烯酰胺聚合物和壳聚糖及其衍生物中和一种或多种。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述单克隆抗体包括：曲妥珠单抗、 西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、英利昔单抗、阿达木单抗、 吉姆单抗、伊匹单抗中的一种或多种。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，进一步优选，所述单克隆抗体是曲妥珠 单抗。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，进一步优选，所述温度敏感性材料是聚 乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯，其中聚乙交酯丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为 3:1，聚乙二醇分子量为1500Da，聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯总分子量为 5000Da〇 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，进一步优选，所述温度敏感性材料是泊 洛沙姆407或泊洛沙姆188或它们的混合物。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，进一步优选，所述细胞外基质降解酶为 I -胶原酶。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，所述溶酶是水，生理盐水，5%葡萄糖水 溶液中的一种。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述组合物还包含缓冲剂，缓冲剂 为磷酸盐缓冲液、组氨酸盐酸盐缓冲液中的一种，其pH为5. 5-7. 0,呈弱酸性，进一步优选 为组氨酸盐酸盐缓冲液。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述组合物还包含稳定剂，其稳定 剂为乳糖、海藻糖、半乳糖种的一种，进一步优选为海藻糖。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中所述组合物还包含和非离子表面活 性剂，其非离子表面活性剂为吐温20或吐温80中的一种，进一步优选为吐温20。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中单克隆抗体和细胞外基质降解酶的 重量比为1:40-40:1，温度敏感材料与溶媒的重量比为1:10-2:1。 本专利技术所提供的单克隆抗体凝胶组合物，其中单克隆抗体和细胞外基质降解酶的 重量比为1:20-20:1，温度敏感材料与溶媒的重量比为1:10-1:1。 进一步优选，本专利技术提供的单克隆抗体药物凝胶组合物，其中，所述单克隆抗体药 物和细胞外基质降解酶的重量占温敏凝胶组合物重量百分比为： A. 0. 01% -5%的单克隆抗体药物， B. 0· 01% -5%的细胞外基质降解酶。 本专利技术提供的单克隆抗体药物凝胶组合物，各种成分的含量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单克隆抗体凝胶组合物，包括：单克隆抗体、温度敏感性材料、细胞外基质降解酶和溶媒，单克隆抗体和细胞外基质降解酶的重量比为1:40‑40:1，温度敏感材料与溶媒的重量比为1:10‑2:1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，代文兵，王兆扬，王学清，张华，黄昌盛，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11