一种小分子抑制剂，该小分子抑制剂的结构式为该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，R2包括＝O，-NH2，-CH2(NH2)，-C(NH2)3，-CO(NH2)，-CH2-CHO中的任意一种。本发明专利技术将该小分子抑制剂在抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶上的应用。本发明专利技术利用AutoDockVina软件，通过将上述骨架和取代基组成的小分子对接到确定的AdoMetDC口袋中，通过AutoDockVina软件给出的打分进行评价，最低打分低于-7.0的小分子用于实验验证。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学领域，涉及S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（s-adenosylmethionine decarboxylase ;AdoMetDC)，具体涉及一种新型小分子抑制剂对人源S-腺苷甲硫氨酸脱羧 酶的抑制。
技术介绍
蛋白质是生物体的主要组成成分之一，是完成各种生命活动的主要物质。在各种 蛋白质中，蛋白酶对生命活动至关重要，几乎所有生物体内的生化反应过程都由蛋白酶进 行催化。生物体内各种蛋白酶的活性具有严格的调控机制，一旦其调控机制出现问题，造成 蛋白酶的活性过高、过低或者是完全失活，都会造成相应的各类疾病。因此，通过药物来调 控蛋白酶的活性，使其恢复和保持在正常水平，具有非常重要的理论意义和现实意义。以结 构为基础的药物设计，是设计以蛋白质为靶标的药物的一个非常重要的手段。 多胺（polyamines)是一类从氨基酸代谢产生的带正电的阳离子小分子，在所 有生物体中都存在，对细胞生长、分化、存活及正常生物学功能等都不可缺少。多胺带多 正电荷的特性，使它们能通过与带负电荷的生物大分子（DNA、RNA、蛋白质、细胞膜等）形 成静电作用，从而调控非常广泛的生物学过程，包括染色体结构形成、DNA合成与稳定、 DNA复制、转录和翻译、蛋白质磷酸化、核糖体生成、离子通道和膜表面受体的调控、自由 基清除等。天然的多胺有很多种。在哺乳动物中，天然存在的有三种，即putrescine(腐 胺），spermidine (精脒），spermine.(精胺），它们对哺乳动物正常生长和发育必不可少。 由于多胺具有重要的生物学功能，其细胞内水平受到严格的调控。在快速繁殖的细胞（如 肿瘤细胞）中，多胺水平也会上升和失调。多胺水平升高，伴随着细胞增殖加快、凋亡减少、 以及肿瘤浸润和转移相关基因的表达水平升高等。因此，多胺的调控，成为肿瘤治疗和药物 研发中的一个重要手段。 AdoMetDC是多胺体内合成的一个关键酶，对于精胺和精脒的合成至关重要，因为 精胺和精脒的氨丙基来源于AdoMetDC的脱羧反应。因此，合成AdoMetDC抑制剂，抑制精胺 和精脒的生成，是目前很受关注的一个肿瘤治疗途径。同时，由于病原微生物也需要维持正 常的多胺水平，因此AdoMetDC抑制剂也成为针对病原微生物的一个重要药物靶标。 当前，AdoMetDC的抑制剂MGBG(米托胍腙）已经被用于临床中的抗白血病治疗和 癌症的化疗辅助药物。但MGBG会导致严重的线粒体损伤，因此毒副作用非常大。AdoMetDC 的抑制剂CGP 48664(SAM486A)已经进入I期和II期临床评估。因此，开发出具有更好效 果的AdoMetDC新型抑制剂具有重要意义和价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种小分子抑制剂，并将其应用于抑制S-腺苷甲硫氨酸 脱羧酶（AdoMetDC)上。 本专利技术的技术方案为：先确定一个S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC)的药物 口袋，通过计算机辅助，将小分子抑制剂作用于该药物口袋，进行生物学活性检测。具体如 下： S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AdoMetDC)的药物口袋：以S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 (AdoMetDC)的晶体结构为基础，将TOB ID为3DZ5的AdoMetDC晶体结构中的第68位丙 酮酰基用I3DB ID IJLO的AdoMetDC晶体结构中的第68位色氨酸残基替代，以替代后的 AdoMetDC晶体结构为基础，通过Pocket蛋白质药物口袋分析软件，确定了在alpha亚基和 beta亚基两条链之间形成的药物口袋。所述的在alpha亚基和beta亚基两条链之间形成 的药物口袋是在S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶上的Ser68转变成丙酮酰基之前。所述的alpha亚 基和beta亚基两条链是在S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶与腐胺的结合下，S-腺苷甲硫氨酸脱羧 酶发生自催化反应，Glu67和Ser68间的肽键断裂，形成的alpha亚基和beta亚基两条链。 所述的小分子抑制剂的结构式为： -种小分子抑制剂，该小分子抑制剂的结构式为：【主权项】1. 一种小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构式为：该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，&包巧中的任意一种；R2包括=0,-NH2,-邸2 (畑2)，-C(畑2)3,-C0 (畑2)，-CH2-C册中 [ 的任意一种。2. 根据权利要求1所述的小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构式为：W及药学上可接受的盐。3. 权利要求1-2任意一项所述的小分子抑制剂在抑制S-腺巧甲硫氨酸脱駿酶上的应 用。【专利摘要】一种小分子抑制剂，该小分子抑制剂的结构式为该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，R2包括＝O，-NH2，-CH2(NH2)，-C(NH2)3，-CO(NH2)，-CH2-CHO中的任意一种。本专利技术将该小分子抑制剂在抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶上的应用。本专利技术利用AutoDockVina软件，通过将上述骨架和取代基组成的小分子对接到确定的AdoMetDC口袋中，通过AutoDockVina软件给出的打分进行评价，最低打分低于-7.0的小分子用于实验验证。【IPC分类】A61K31-519, A61P35-00【公开号】CN104784183【申请号】CN201510057907【专利技术人】刘森, 廖陈曾, 王艳林 【申请人】三峡大学【公开日】2015年7月22日【申请日】2015年2月4日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种小分子抑制剂，其特征在于，该小分子抑制剂的结构式为：该抑制剂还包括含有通式I所示的化学结构的药学上可接受的盐，其中，R1包括中的任意一种；R2包括＝O，‑NH2，‑CH2(NH2)，‑C(NH2)3，‑CO(NH2)，‑CH2‑CHO中的任意一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘森，廖陈曾，王艳林，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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