本申请涉及IL-17A/F异二聚体多肽及其治疗用途。本发明专利技术涉及一种新的天然存在的人细胞因子，其由白介素-17和白介素-17F的异二聚体组成，在本文中称为白介素17A/F(IL-17A/F)。本文中还提供了包含那些核酸序列的载体和宿主细胞，包含与异源多肽序列融合的本发明专利技术多肽的嵌合多肽分子，能结合本发明专利技术多肽的特异性抗体及用于生成本发明专利技术多肽的方法。本文中进一步提供了用于治疗变性软骨病症及其它炎性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】IL-17A/F异二聚体多肽及其治疗用途 本申请是申请日为2007年11月20日、中国申请号为200780040465. 8、专利技术名称 为"IL-17A/F异二聚体多肽及其治疗用途"的专利技术申请的分案申请。 专利
本专利技术一般涉及本文中称为白介素-17A/F(IL-17A/F)的新的人细胞因子的鉴定 和分离。 专利技术背景 胞外蛋白质在多细胞生物体的形成、分化及维持等中发挥重要的作用。许多细胞 个体的命运（例如增殖、迀移、分化、或与其它细胞的相互作用）典型地受自其它细胞和/ 或紧邻环境接受的信息控制。此信息通常由分泌型多肽（例如（促）有丝分裂因子、存活 因子、细胞毒性因子、分化因子、神经肽、及激素）传播，继而所述分泌型多肽被不同的细胞 受体或膜结合蛋白质所接受和诠释。这些分泌型多肽或信号传导分子通常穿过细胞分泌途 径以到达其在胞外环境中的作用位点。 分泌型蛋白质具有各种工业应用，包括作为药物、诊断剂（diagnostic)、生物传感 器和生物反应器。目前可获得的大多数蛋白质药物（诸如溶栓剂、干扰素、白介素、红细胞 生成素、集落刺激因子、及各种其它细胞因子）是分泌型蛋白质。它们的受体（其为膜蛋白 质）也具有作为治疗剂或诊断剂的潜力。 膜结合的蛋白质和受体能在多细胞生物体的形成、分化及维持等中发挥重要作 用。许多细胞个体的命运（例如增殖、迀移、分化、或与其它细胞的相互作用）典型地受自 其它细胞和/或紧邻环境接受的信息控制。此信息通常由分泌型多肽（例如（促）有丝分 裂因子、存活因子、细胞毒性因子、分化因子、神经肽、及激素）传播，继而所述分泌型多肽 被不同的细胞受体或膜结合蛋白质所接受和诠释。此类膜结合蛋白质和细胞受体包括但不 限于细胞因子受体、受体激酶、受体磷酸酶、细胞-细胞相互作用中牵涉的受体、及细胞粘 附素分子（像选择蛋白和整联蛋白）。例如，调节细胞生长和分化的信号的转导是部分通过 各种细胞蛋白质的磷酸化来调节的。蛋白质酪氨酸激酶（即催化该过程的酶）还可以起生 长因子受体的作用。例子包括成纤维细胞生长因子受体和神经生长因子受体。 与分泌型蛋白质类似，膜结合蛋白质和受体分子具有各种工业应用，包括作为药 剂和诊断剂。例如，受体免疫粘附素可用作治疗剂以阻断受体-配体相互作用。膜结合蛋 白质还可以用于筛选相关受体/配体相互作用的潜在肽或小分子抑制剂。 工业及学术界都在努力鉴定新的、天然的分泌型蛋白质和天然受体或膜结合 蛋白质。许多努力聚焦于筛选哺乳动物重组DNA文库以鉴定新的分泌型蛋白质的编码 序列。筛选方法和技术的例子记载于文献中。 在这点上，本专利技术涉及鉴定已经显示与免疫介导的和炎性的疾病有关的白介 素-17 (IL-17)家族的新的分泌型多肽。免疫相关和炎性疾病是相当复杂的、通常是多重 互联的生物学途径的现象或结果，在正常生理学中所述生物学途径对于应答创伤（insult) 或损伤、自创伤或损伤启动修复、及发动针对外来生物体的先天性和获得性防御是至关重 要的。在这些正常生理学途径引起别的创伤或损伤（或是与应答的强度直接相关、或是作 为异常调节或过度刺激的结果、或是作为对自身的反应、或是作为这些的组合）时发生疾 病或病理。 虽然这些疾病的发生通常牵涉多步途径且通常牵涉多种不同生物学系统/途径， 但是这些途径的一种或多种中的临界点干涉可具有改善或治疗的效应。治疗性干涉可以通 过拮抗有害过程/途径或刺激有益过程/途径而发生。 许多免疫相关疾病是已知的，而且已经被广泛地研宄。此类疾病包括免疫介导的 炎性疾病（诸如类风湿性关节炎、免疫介导的肾病、肝胆病、炎性肠病（IBD)、银肩病、及哮 喘）、非免疫介导的炎性疾病、传染病、免疫缺陷病、瘤形成等等。 T淋巴细胞（T细胞）是哺乳动物免疫应答的重要成分。T细胞识别与主要组织相 容性复合体（MHC)内的基因编码的自身分子（self-molecule)结合（associated)的抗原。 该抗原可以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞、受病毒感染的细胞、癌细胞、移植物等的 表面上。T细胞系统清除那些对宿主哺乳动物造成健康威胁的改变的细胞。T细胞包括辅 助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别抗原呈递细胞上的抗原-MHC复合物 后大量增殖。辅助性T细胞还分泌多种细胞因子，即淋巴因子，其在B细胞、细胞毒性T细 胞及多种参与免疫应答的其它细胞的活化中发挥中心作用。 体液介导的免疫应答和细胞介导的免疫应答两者中的中心事件是辅助性T细胞 的活化和克隆扩增。辅助性T细胞活化是通过T细胞受体（TCR)-CD3复合物与抗原呈递细 胞表面上的抗原-MHC相互作用而启动的。这种相互作用介导诱导静息辅助性T细胞进入 细胞周期（G0至Gl的转变）的生化事件的级联，而且导致IL-2(有时IL-4)的高亲和力受 体的表达。活化的T细胞行进整个周期，增殖并分化成记忆细胞或效应细胞。 在经由TCR介导的信号外，T细胞的活化还牵涉由抗原呈递细胞释放的细胞因子 诱导的或经由与抗原呈递细胞和T细胞上的膜结合分子相互作用而诱导的额外共刺激。已 有显示细胞因子IL-I和IL-6提供共刺激信号。同样，抗原呈递细胞表面上表达的B7分子 与T细胞表面上表达的⑶28和CTLA-4分子之间的相互作用招致（effect) T细胞活化。活 化的T细胞表达数目增加的细胞粘附分子，诸如ICAM-1、整联蛋白、VLA-4、LFA-1、⑶56等 等。 某种化合物刺激免疫系统的能力的确立指示是混合淋巴细胞培养或混合淋巴细 胞反应（MLR)中的T细胞增殖。在许多免疫应答中，炎性细胞浸润损伤或感染部位。迀移 细胞可能是嗜中性的、嗜曙红的、单核细胞的或淋巴细胞的，正如可以通过受侵袭组织的组 织学检查来测定的。Current Protocols in Immunology,编 John E. Coligan, 1994, John Wiley&Sons，Inc. 〇 免疫相关疾病可以通过抑制免疫应答来治疗。在免疫介导的和炎性的疾病中使用 抑制具有免疫刺激活性的分子的中和性抗体会是有益的。可以利用抑制免疫应答的分子 (直接使用蛋白质或经由使用抗体激动剂）来抑制免疫应答，如此改善免疫相关疾病。 白介素-17 (IL-17)是T细胞衍生的促炎性分子，其刺激上皮细胞、 内皮细胞和成纤维细胞生成其它炎性细胞因子和趋化因子，包括IL-6、IL-8、 G-CSF、及 MCP-I 。IL-17 还与其它细胞因 子（包括TNF-α和IL-Ιβ)协同作用以进一步诱导趋化因子表达（Chabaud，M.等，J. Immunol. 161(1) :409-14(1998))。白介素17 (IL-17)对多种类型的细胞展现多效生物学活 性。IL-17还具有诱导ICAM-I表面表达、T细胞增殖、及⑶34+人祖细胞生长并分化为嗜中性 细胞的能力。还已经将IL-17与骨代谢联系起来，而且已有提示其在以存在活化的T细胞和 TNF-α生成为特征的病理性疾患（诸如类风湿性关节炎和骨植入物松弛）中发挥重要作用 (Van Bezooijen等，J. Bone Miner. Res.，14:1513-1521 )。发现自类风湿性关节炎患 者衍生的滑膜组织的活化的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在有所需要的哺乳动物中治疗免疫相关病症的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种能够抑制IL‑17A/F多肽中的IL‑17A(SEQ ID NO:3)和IL‑17F(SEQ ID No:4)两者的拮抗剂。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：奥斯汀·L·格尼，梅塞德丝·巴拉兹，尼科·吉拉迪，萨拉·希莫威茨，菲利普·E·哈斯，梅利莎·斯塔罗瓦斯尼克，吴雁，詹姆斯·M·李，戴维·P·阿诺特，欧阳文军，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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