本发明专利技术公开了一种从环戊(己)烯-1-羧酸甲酯出发，经过三步连续操作制备环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯的方法。首先原料经过碱解形成相应的烯基-1-羧酸；随后与溴素加成，接着在DBU或DMAP存在下，同时发生消除和脱羧生成环戊(己)烯-1-溴；最后环戊(己)烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯在金属镁存在下一锅法成酯得到环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯。本发明专利技术所提供的工艺方法连续性强，操作简便，无需低温反应，同时也可以高纯度得到环戊(己)烯-1-澳中间体，满足市场上需求。一锅法格氏/酯化，操作上更便捷，副产物少，产品更容易精馏提纯。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合 成领域。
技术介绍
环戊（己）烯基硼酸酯的合成一直以来都是硼化学中研宄中的难点，已有的合成 方法主要包括：1)从环酮出发，经过1-2步先变成环烯-1-氯/溴/碘/OTf，然后在乙醚 中与金属锂和硼试剂（参考：W02012/148511A1)或金属钯催化下与联硼酸频那醇酯偶联得 到（参考：J.Am.Chem.Soc.，2002,124,8001) ;2)从环酮出发，在铜催化下与联硼酸频那醇 酯发生加成，随后在TsOH存在下发生消除后得到（参考：J.Org.Chem.，2014, 79, 7199) ;3) 从环酮出发，先与TsNHNH2发生脱水反应，随后再与金属锂和硼试剂超低温下反应得到（参 考：Tetrahedron，2014, 70,678) 〇 以上合成方法存在成本高，所用溶剂不适合放大，需要超低温等缺点。
技术实现思路
为了克服上述缺点，本专利技术采用了从市场上易得的原料出发，经过水解，加成/ 脱羧消除和一锅法格氏/酯化三个步骤后得到产品。本专利技术提供了一种制备环戊（己） 烯-1-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：本文中提到的"环戊（己）烯"字样指的是"环 戊烯或环己烯"。 第一步，环戊（己）烯-1-羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应生成环戊（己） 稀-1-羧酸； 第二步，在有机溶剂中，环戊（己）烯-1-羧酸与Br2发生加成反应，然后加入DBU 或DMAP，同时发生消除反应和脱羧反应生成环戊（己）烯-1-溴； 第三步，缓慢滴加环戊（己）烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯和四氢呋喃混合溶液 到金属镁和几小粒引发剂单质碘中，反应后得到环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯。 进一步地，所述第二步中有机溶剂为CH2Cl2。 进一步地，所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与Br2的摩尔比为1 : 0? 98-1。 进一步地，所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与DBU或DMAP的摩尔比为1 : 1-5。 进一步地，所述第三步中环戊（己）烯-1-溴与金属镁、甲氧基硼酸频那醇酯的摩 尔比为I:I. 1-1. 2 :L2-1. 5。 进一步地，所述第三步中四氢呋喃用量为原料环戊（己）烯-1-溴重量的5-15倍。 反应式如下图：【主权项】1. 一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步，环戊（己）烯-1-羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应生成环戊（己） 稀-1-羧酸； 第二步，在有机溶剂中，环戊（己）烯-1-羧酸与Br2发生加成反应，然后加入DBU或DMAP，同时发生消除反应和脱羧反应生成环戊（己）烯-1-溴； 第三步，缓慢滴加环戊（己）烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯和四氢呋喃混合溶液到金 属镁和几小粒引发剂单质碘中，反应后得到环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯。2. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中有机溶剂为CH2Cl2。3. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与Br2的摩尔比为1 : 0.98-1。4. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第二步中环戊（己）烯-1-羧酸与DBU或吡啶的摩尔比为1 : 1-5。5. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征 在于：所述第三步中环戊（己）烯-1-溴与金属镁、甲氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为 I： 1. 1-1. 2 ： 1. 2-1. 5〇6. 根据权利要求1所述一种制备环戊（己）烯-1-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于： 所述第三步中四氢呋喃用量为原料环戊（己）烯-1-溴重量的5-12倍。【专利摘要】本专利技术公开了一种从环戊(己)烯-1-羧酸甲酯出发，经过三步连续操作制备环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯的方法。首先原料经过碱解形成相应的烯基-1-羧酸；随后与溴素加成，接着在DBU或DMAP存在下，同时发生消除和脱羧生成环戊(己)烯-1-溴；最后环戊(己)烯-1-溴、甲氧基硼酸频那醇酯在金属镁存在下一锅法成酯得到环戊(己)烯-1-硼酸频那醇酯。本专利技术所提供的工艺方法连续性强，操作简便，无需低温反应，同时也可以高纯度得到环戊(己)烯-1-澳中间体，满足市场上需求。一锅法格氏/酯化，操作上更便捷，副产物少，产品更容易精馏提纯。【IPC分类】C07F5-02【公开号】CN104788481【申请号】CN201510010048【专利技术人】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华 【申请人】北京普瑞东方化学技术有限公司【公开日】2015年7月22日【申请日】2015年1月9日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备环戊(己)烯‑1‑硼酸频那醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，环戊(己)烯‑1‑羧酸甲酯在碱性条件下发生水解反应生成环戊(己)烯‑1‑羧酸；第二步，在有机溶剂中，环戊(己)烯‑1‑羧酸与Br2发生加成反应，然后加入DBU或DMAP，同时发生消除反应和脱羧反应生成环戊(己)烯‑1‑溴；第三步，缓慢滴加环戊(己)烯‑1‑溴、甲氧基硼酸频那醇酯和四氢呋喃混合溶液到金属镁和几小粒引发剂单质碘中，反应后得到环戊(己)烯‑1‑硼酸频那醇酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，桂迁，张进，余锦华，
申请(专利权)人：北京普瑞东方化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。