N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物及其制备方法，其化学式为[Ln(HL2)(NO3)(H2O)2](NO3)·2H2O，其中Ln表示镧，HL2表示N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体。本申请所合成的N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物具有较强生理活性和抗氧稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体是指一种N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物及其制备方法。
技术介绍
斑蝥素(cantharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑蝥体内中的一种天然防御性毒素。斑蝥属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性。在临床上，斑蝥素在治疗癌症和一些疑难杂症方面显示出其独特的疗效。但因毒性很大，对心肾器官有实质性损伤，使斑蝥素在应用上受到很大的限制，因此设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞、毒性小、且对机体免疫反应没有影响的斑蝥素衍生物具有重大意义。数十年来，各国学者已经合成出大量的斑蝥素衍生物并对其进行抗肿瘤活性筛选，其中有少数此类衍生物具有较强的生理活性，已经投入临床使用。与斑蝥素相比，去甲基斑蝥素(NCTD)中少了1，2位的两个甲基，立体结构相同。NCTD不仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统刺激副作用。NCTD对正常人骨髓细胞DNA无抑制甚至有一定促进作用，这是其它大多数抗癌化疗药物无所比拟的最大优点。但是，去甲基斑蝥素(NCTD)在临床应用剂量稍大时即出现不良反应，如泌尿系统的刺激性等。动物试验表面，在给药剂量增大到一定程度时，肾脏和肝脏出现病理变化。因此，对于去甲基斑蝥素(NCTD)的使用剂量要进行严格限制，而这严重阻碍去甲基斑蝥素r>(NCTD)药效的发挥。为此，学界对去甲基斑蝥素(NCTD)进行了很多结构改进的尝试。酰胺基普遍存在于自然状态的蛋白质的基本结构中，而对配位化学家来说它也是配体的重要组成单元。稀土是一种还未被人们完全认识的元素，随着超导、计算机、光纤通信、航空航天、原子能等高新
的飞速发展，稀土元素及其化合物在这些领域起着越来越重要的作用，使人们对于这些“稀少”元素刮目相看。但是，由于稀土材料具有一定生理毒性，因此，在直接应用于药物需要对该生理毒性进行克服。通过检索，目前，国内外还没有文献将酰胺基、稀土以及去甲基斑蝥素结合的方向对去甲基斑蝥素进行改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种具有全新的去甲基斑蝥素改造产物N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物，其具有较强生理活性和抗氧稳定性。本专利技术的另一个目的是提供一种上述N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物的制备方法。为实现本专利技术的第一个目的，本专利技术的技术方案是其特征在于：其化学式为：[Ln(HL2)(NO3)(H2O)2](NO3)·2H2O，其化学结构式为：其中Ln表示镧，HL2表示N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体，该N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体的化学结构式为：为实现本专利技术的的第二个目的，其技术方案是包括以下步骤：(1)N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体的合成称取1.7g去甲基斑蝥素于100ml反应容器中，量取5ml的乙腈倒入l反应容器中，搅拌溶解，另外称取0.95g 2-氨基嘧啶于50ml烧杯中，量取10ml的乙腈将其溶解，在常温搅拌下，将2-氨基嘧啶的乙腈溶液缓慢滴加到去甲基斑蝥素的乙腈溶液中，得到无色的澄清溶液，混合均匀后搭建回流装置并将温度升至40℃，回流1.5h，回流完毕后，减压蒸馏出部分的乙腈溶液，减少混合液的体积，然后将混合液过滤到称量瓶中，放置两天以上，等待有晶体析出，然后将所得的晶体用乙腈和四氢呋喃洗数次，放于烘箱40℃下烘干，得到黄色晶状物质N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体；(2)N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧配合物的合成称取N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体0.5g溶于4ml甲醇并搅拌溶解，测试pH值接近于5，称取La(NO3)3·nH2O 0.4g溶于2ml甲醇中，测试pH值为接近5，常温搅拌下将稀土盐甲醇溶液缓慢滴加到N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体甲醇溶液中，测试PH值接近4，滴加0.1M KOH溶液调节PH至5～6之间，继续在温度40℃下回流搅拌10h，回流后在40℃下减压蒸馏，得到粉末，用甲醇洗数次，放置1～2h，过滤，将存留在滤纸上的物质放置烘箱内50℃下烘干，得到N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧配合物。本专利技术的设计依据和创新机理是：(1)引入的氨基嘧啶形成的酰胺配体是一类含有酰胺基的多齿配体。其中，含氨基嘧啶的斑蝥素酰胺酸配体能够识别癌细胞中的活性位置，并将其镶嵌在整个配合物中，从而使其失去活性。而本申请将具有特定生理活性的配体与稀土离子配位后，既增强了其生理活性，又降低了稀土元素的毒性，为稀土与去甲基斑蝥素的结合的新药物开发应用提供了新的借鉴和尝试。(2)本申请引用了嘧啶环的引入有三个作用：一是提高配体的抗氧化性(即提高稳定性)；二是通过嘧啶N的孤电子对，可直接与中心金属配位，同时，嘧啶上的π*轨道接受中心金属离子的d电子发生d-π*相互作用，从而改善中心金属的电荷分布，使其对于寻找癌细胞均有更好的选择活性；三是嘧啶氮与羰基氧(或酰胺氮)可同时与金属配位形成稳定的五员鳌合环或多齿配位的配合物，从而能够识别癌细胞中的活性位置，并将其镶嵌在整个配合物中，从而使其失去活性。(3)本申请合成的N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物，保留了去甲基斑蝥素具有抗癌功效的氧桥结构的完整，没有破坏去甲基斑蝥素本身的抗癌活性。(4)本申请的合成工艺原料成本较低，反应易于进行，可适用于大规模生产。下面结合说明书附图和具体实施方式对本专利技术做进一步介绍。附图说明图1本专利技术合成的配体的红外光谱特征频率图。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限定，该领域的技术工程师可根据上述专利技术的内容对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。实施例1.1仪器元素分析用Vario EL III元素分析仪红外光谱分析用NEXUS-670型傅立叶变换红外光谱仪热重分析用TGA/SDTA851e型热分析仪紫外光谱分析用UV-2501PC紫外可见光光度计摩尔电导用DDS-12数字电导仪核磁共振氢谱分析用Bruker Avanze 400MHz核磁共振仪PHS-3C型酸度计R201D-II旋转蒸发器熔点仪：上海精密科学仪器有限公司WRS-1B数字熔点仪1.2试剂<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑嘧啶‑去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物，其特征在于：其化学式为：[Ln(HL2)(NO3)(H2O)2](NO3)·2H2O，其化学结构式为：其中Ln表示镧，HL2表示N‑嘧啶‑去甲基斑蝥素酰胺酸配体，该N‑嘧啶‑去甲基斑蝥素酰胺酸配体的化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配合物，其特征在于：
其化学式为：[Ln(HL2)(NO3)(H2O)2](NO3)·2H2O，其化学结构式
为：
其中Ln表示镧，HL2表示N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体，
该N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体的化学结构式为：
2.一种如权利要求1所述的N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸镧(III)配
合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配体的合成
称取1.7g去甲基斑蝥素于100ml反应容器中，量取5ml的乙腈倒
入1反应容器中，搅拌溶解，另外称取0.95g 2-氨基嘧啶于50ml烧杯
中，量取10ml的乙腈将其溶解，在常温搅拌下，将2-氨基嘧啶的乙
腈溶液缓慢滴加到去甲基斑蝥素的乙腈溶液中，得到无色的澄清溶
液，混合均匀后搭建回流装置并将温度升至40℃，回流1.5h，回流完
毕后，减压蒸...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈丹，陈洁，
申请(专利权)人：沈丹，
类型：发明
国别省市：浙江;33