施用及评价用于治疗肝性脑病的氮清除药物的方法技术

本公开提供了治疗肝性脑病(HE)、以及优化和调整对于HE对象的氮清除药物剂量的方法，其包括施用一定剂量的氮清除药物，该剂量足够维持空腹血氨水平在特定的阈值水平或以下，该阈值水平是正常血氨水平上限的1.5倍。在所述方法中施用的所述氮清除药物是一种选自HPN-100、PBA、NaPBA、苯甲酸钠、或其任意组合(即，HPN-100、PBA、NaPBA中的两种或多种的任意组合)的苯乙酸前药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请 本申请要求2012年11月21日提交的美国临时申请号为61/728, 967和2013年 1月31日提交的美国临时申请号为61/759, 292的优先权，其公开通过引用以全文、包括附 图并入本文。
技术介绍
肝性脑病（HE)指被认为由升高的血氨水平而导致的一系列神经病学体征和症 状，其在肝硬化或某种其他类型的肝病对象中频繁出现。HE对象通常表现为从细微的变化 至昏迷的变异的精神状态，特征与尿循环代谢障碍（UCDs)的对象相似。 苯丁酸甘油（三-甘油酯）（HPN-100, GPB，GT4P，PBA甘油）被描 述于美国专利5, 968, 979号中，目前在为治疗HE进行研发。与PBA钠（NaPBA，在美国被批 准为BUPHENYL?，在欧洲被批准为AMMONAPS? )和苯甲酸钠相似，HPN-100是一 种氮清除剂。这些药物经常被称为替代途径药物，因为它们为身体提供了用尿素排泄废氮 的替代途径（Brusilow 1980 ;Brusilow 1991)。 NaPBA是一种苯乙酸（PAA)前药，而HPN-100是一种PBA的前药和一种PAA的 预-前药。HPN-100和NaPBA有相同的一般作用机理：PBA通过β -氧化转化为PAA，PAA与 谷氨酰胺酶促偶联以形成苯乙酰谷氨酰胺（PAGN)，其排泄于尿液中。ΡΒΑ、ΡΑΑ和PAGN的结 构如下所示。【主权项】1. 一种在对象中治疗肝性脑病（HE)的方法，包括： (a) 测量空腹血氨水平； (b) 将所述空腹血氨水平与正常血氨水平的上限作比较；和 (c) 如果空腹血氨水平高于正常血氨水平上限的1. 5倍，则给对象施用一种氮清除药 物。2. 权利要求1的方法，其中所述对象已经事先被施用了第一剂量的氮清除药物。3. 权利要求2的方法，其中在所述步骤（c)中施用的氮清除药物的剂量高于所述第一 剂量。4. 一种优化用于治疗肝性脑病（HE)的氮清除药物的剂量的方法，其包括： (a) 施用第一剂量的氮清除药物； (b) 测量空腹血氨水平； (c) 将所述空腹血氨水平和正常血氨水平的上限作比较，以确定是否增加氮清除药物 的剂量，其中如果空腹血氨水平高于正常血氨水平上限的1.5倍，则所述剂量需要被增加； 和 (d) 在（c)中确定结果的基础上，施用第二剂量的氮清除药物。5. 权利要求1或4的方法，其中所述氮清除药物选自PAA前药和苯甲酸钠。6. 权利要求5的方法，其中所述PAA前药选自三-甘油酯（HPN-IOO)、 苯丁酸（PBA)、PBA钠（NaPBA)，以及HPN-100、PBA和NaPBA中的两种或多种的组合。7. 权利要求1或4的方法，还包括确定所述对象的正常血氨水平上限的步骤。8. 权利要求1或4的方法，其中所述正常血氨水平上限是35ymol/L。9. 一种在需要的对象中治疗肝性脑病（HE)的方法，包括： (a) 确定目标尿苯乙酰谷氨酰胺（PAGN)输出量； (b) 基于PAA前药至尿PAGN的52 %到63%的平均转化率计算PAA前药的有效初始剂 量来达到目标PAGN输出量；和 (c) 给所述对象施用所述有效初始剂量的PAA前药。10. 权利要求9的方法，其中所述PAA前药选自三-甘油酯（HPN-100)、 苯丁酸（PBA)、PBA钠（NaPBA)，以及HPN-100、PBA和NaPBA中的两种或多种的组合。11. 权利要求9的方法，还包括确定所述对象的正常血氨水平上限的步骤。12. 权利要求9的方法，其中所述正常血氨水平的上限是35ymol/L。【专利摘要】本公开提供了治疗肝性脑病(HE)、以及优化和调整对于HE对象的氮清除药物剂量的方法，其包括施用一定剂量的氮清除药物，该剂量足够维持空腹血氨水平在特定的阈值水平或以下，该阈值水平是正常血氨水平上限的1.5倍。在所述方法中施用的所述氮清除药物是一种选自HPN-100、PBA、NaPBA、苯甲酸钠、或其任意组合(即，HPN-100、PBA、NaPBA中的两种或多种的任意组合)的苯乙酸前药。【IPC分类】A61K31-19, A61K49-00【公开号】CN104797272【申请号】CN201380061003【专利技术人】布鲁斯·沙施米德, 马苏德·默克塔拉你 【申请人】海波龙治疗公司【公开日】2015年7月22日【申请日】2013年11月21日【公告号】CA2891657A1, EP2922576A1, US20140142186, WO2014081977A1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在对象中治疗肝性脑病(HE)的方法，包括：(a)测量空腹血氨水平；(b)将所述空腹血氨水平与正常血氨水平的上限作比较；和(c)如果空腹血氨水平高于正常血氨水平上限的1.5倍，则给对象施用一种氮清除药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·沙施米德，马苏德·默克塔拉你，
申请(专利权)人：海波龙治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US