抗癌剂感受性的判定方法技术

本发明专利技术提供一种能够判别各个患者的治疗反应性的抗癌剂感受性判定标记以及利用该抗癌剂感受性判定标记的新的治疗手段。该抗癌剂感受性判定标记含有钙结合蛋白质S100A7、S100A8或S100A10。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】(本申请是2009年1月30日递交的专利技术名称为""的申 请200980103933. 0的分案申请）
本专利技术涉及用于判定作为对象的患者的癌对于欲使用的抗癌剂是否具有治疗反 应性的抗癌剂感受性判定标记及其应用。
技术介绍
抗癌剂中包括烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性植物生物碱 等种类。这些抗癌剂中，根据癌的种类不同，有时显示效果，有时不显示效果。但是，已知即 使是认为有效的种类的癌，也因各个患者而异有时显示效果，有时不显示效果。这种抗癌剂 对于各个患者的癌是否显示效果称为抗癌剂感受性。 奥沙利铂（SP-4-2) - 铂（IUPAC)是第3代铂配位化合物类抗恶性肿瘤药。据认为，其作用机理 与先前的药剂顺铂（CDDP)和卡铂（CBCDA)同样，通过与DNA碱基形成交联而导致DNA合成 抑制、蛋白合成抑制，但奥沙利铂（L-OHP)即使对于CDDP和CBCDA无效的大肠癌而言也表 现出抗肿瘤效果，表现出和以往的铂配位化合物类抗恶性肿瘤药不同的抗肿瘤谱。美国已 经在2004年1月承认其与氟尿嘧啶（5-FU)/左亚叶酸盐（LV)的并用作为转移性结肠-直 肠癌的第一线治疗，在日本，在2005年4月在国民健康保险的药价中也收载了对于不能切 除治愈的晚期、复发的结肠-直肠癌，其与左亚叶酸盐和氟尿嘧啶的静脉内持续给药法的 并用（F0LF0X4法）。对于晚期复发大肠癌的治疗而言，在二十世纪90年代前半叶之前一直 采用的5-FU/LV疗法的生存率是10~12个月，与此相对，加入了奥沙利铂的FOLFOX疗法 的生存期为19. 5个月，达到几乎2倍。另外，在以II / III期的病例为对象的试验中，也报告 了在术后辅助疗法中，FOLFOX疗法相比于5-FU/LV疗法的有用性，虽然尚未承认，但奥沙利 铂是能够期待今后对大肠癌术后辅助疗法的扩大和对患者的有益性的药剂。 但是，尽管如此，FOLFOX疗法对于晚期复发的大肠癌发挥的效率也仅为50%左 右，换言之，意味着接受治疗的患者中有半数得不到效果。另外，因奥沙利铂的使用而导致 中性粒细胞减少症，此外呈现高频率的末梢神经损伤，尽管这些并不是致死的副作用，但都 是导致难以继续治疗的因素。因此，如果在治疗开始前能够预测、诊断可以期待效果的患者 (应答）和不能期待效果的患者（非应答），就可实现有效性和安全性高的化学疗法。而且， 由于一般而言癌化学疗法的治疗过程需要经过长期的时间，所以在治疗过程中对于抗癌剂 的感受性的经时监控能够判定是否继续治疗，这不仅与减轻患者负担和副作用相关，而且 从医疗经济的观点出发也是有用的。确立一种用于预测在各个患者中的治疗反应性、选择 适当的治疗的"个体化医疗"的治疗反应性预测生物标记是当务之急。 作为与奥沙利铂的治疗反应性关联的因素，认为主要与下述1)~3)等相关，作为 在以大肠癌患者为对象的奥沙利铂+5-FU并用疗法中的治疗反应性和预后预测因素，正在 进行与1)~3)相关的临床研宄。 1)奥沙利铂引起损伤的DNA的切除、修复能力的增强、 2)在细胞内的奥沙利铂（活性体）的失活（解毒）、 3)奥沙利铂的细胞内积蓄量的降低。 关于1)，对于在核苷酸切除修复（nucleotide excision repair :NER)中发挥重 要作用的切除修复交叉互补基因 l(excision repair cross-complementing group 1， ERCC1)而言，有报告肿瘤内ERCCl的基因表达量是预后因素（非专利文献I)，对于作为 ERCCl的单核苷酸多态性（SNP)之一的C118T而言，有报告具有C/C纯合子的患者比具有 至少1个以上的T等位基因的患者具有良好的生存率（非专利文献2)。有报告在着色性 干皮病基因 D (xeroderma pigmentosum D，XPD，也作为 ERCC2 已知）中，伴有 Lys751Gln 的 氨基酸突变的遗传多态性与肿瘤缩小率和生存期相关（非专利文献2、3)。有报告报告了 X 射线修复交叉互补基因 l(X-ray repair cross-complementing group 1，XRCC 1)的伴有 Arg399Gln的氨基酸突变的遗传多态性与肿瘤缩小效果的关系，其中，该X射线修复交叉互 补基因1编码据认为在碱基切除修复（base excision repair :BER)中与有效修复因暴露 于烷基化剂等形成的DNA单链切断的蛋白质相关（非专利文献4)，但是有报告，根据以同一 个患者为对象的后续分析，其对临床预后没有影响（非专利文献2)。尽管据认为DNA错配 修复（DNA mismatch repair :MMR)也参与对顺钼的感受性下降，但是有报告，在体外的研宄 中，MMR不参与由奥沙利铂导致的DNA损伤部位的修复（非专利文献5)。 关于2)，谷胱苷肽硫转移酶（Glutathione-S-transferase，GST)是承担解毒、代 谢的第II相反应的酶之一，通过催化DNA铂加成物与谷胱苷肽形成抱合体而将药剂失活。 有报告在GST亚型中，GSTPl在大肠癌中的表达量增高，伴随I lel05Val的氨基酸突变的 遗传多态性与生存期相关（生存期中间值：I le/ I Ie为7. 9个月、I le/Val为13. 3个 月、Val/Val为24. 9个月）（非专利文献6)。 关于3)，有报告在使用培养细胞进行的研宄中，有机阳离子转运体（OCTs)与奥沙 利铂向细胞内输送和感受性相关（非专利文献7)，此外，也有报告ATP7A、ATP7B等与铜或 重金属的输送相关的转运体与感受性的相关（非专利文献8、9)。但是，关于它们的表达与 奥沙利钼治疗反应性的关联，尚未进彳丁临床研宄。 在以接受了 F0LF0X疗法的晚期大肠癌患者为对象的最近的临床研宄中，报告了 ERCCl的遗传多态性（Asnll8Asn)和XPD的遗传多态性（Lys751Gln)独立地与无进展生存 期（PFS)相关，但对于GSTPl (Ilel05Val)而言，没有发现与PFS的关联，而确认与奥沙利铂 诱发神经毒性关联的倾向（非专利文献10)。 在体外研宄中，关于铂配位化合物类的先前药剂顺铂的耐性相关因素有大量报 告，关于奥沙利铂，也报告了与FAS/FASL、Bcl- XL等凋亡相关因素的关联（非专利文献11、 12)。但是，除了奥沙利铂因癌种类而异而表现出与顺铂不同的治疗反应性以外，癌细胞对 于担负奥沙利铂的细胞损伤活性的铂DNA加成物的细胞应答几乎尚未阐明，对于使用奥沙 利铂的化学疗法能够预测治疗反应性的明确的生物标记尚未确立。 非专利文献 I J. Clin. Oncol. 19, 4298 - 4304(2001) 非专利文献 2 Ar. J. Cancer 91，344 - 354 (2〇〇4) 非专利文献 3 :Cancer Res 61，8654 - 8658(2001) 非专利文献 4 :Anticancer Res. 21，3075 - 3079(2001) 非专利文献 5 :Cancer Res. 56, 4881 - 4886(1996) 非专利文献 6 :J. Natl. Canc本文档来自技高网...

【技术保护点】
钙结合蛋白质S100A7、S100A8或S100A10作为抗癌剂感受性判定标记，在用于判定抗癌剂感受性的试剂盒的制造中的应用，其特征在于：所述抗癌剂是奥沙利铂、伊立替康、SN‑38或它们的盐，作为感受性判定对象的癌是大肠癌。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：谷川原祐介，铃木小夜，杉本伸二，
申请(专利权)人：学校法人庆应义塾，株式会社益力多本社，
类型：发明
国别省市：日本;JP