本文公开了诊断哺乳动物中的阿尔茨海默氏病或其易患性的化合物和方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用诊断有效量的放射性标记的化合物，使所述化合物分布到脑组织中，和成像脑组织，其中所述化合物与脑组织的结合相比于结合的正常对照水平的增加表明所述哺乳动物患有阿尔茨海默氏病或处于发展阿尔茨海默氏病的风险中。要求保护的化合物具有式(I)的结构，其中L为N或CR5，M为N或CR6，P为N或CR7，且Q为N或CR8；X为键或为C1-14烷基，其中至少一个碳任选地被C(O)、O、S、SO2或NH、NH-C1-8烷基所替代，并且其中C1-8烷基的至少一个H任选地被卤素、OH、C1-6烷基所替代；其中至少一个卤素任选地被放射性核素或荧光标记物所替代。其它变量如权利要求中所定义。 （I）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于检测神经功能障碍的基于巧嘟和巧睡的成像剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年5月22日提交的美国申请系列号13/477,095( "'095申请"）的 优先权，所述申请的完整内容通过引用并入本文。'095申请要求2011年5月24日提交的 美国临时专利申请号61/489, 284的优先权；所述申请的完整内容通过引用并入本文。'095 申请是2009年2月17日提交的美国申请号12/372, 717的部分继续申请；所述申请的完整 内容通过引用并入本文。USSN12/372, 717要求2008年2月14日提交的美国临时专利申 请号60/066,101的优先权，所述申请也通过引用并入本文。[000引背景 目前，痴呆的主因阿尔茨海默氏病（AD)在65 - 69岁的群体的百分之一中发展，并且 在那些95岁和更老年的人中增加至40-50%。AD患者展示标志（telltale)临床症状，该 包括认知损害和记忆功能中的缺陷。在该些患者中，通过尸检组织病理学检查验证的大脑 皮质中发现的严重老年斑沉着证实AD的存在。成熟老年斑由衍生自过度磯酸化tau蛋白 的纤维的细胞内神经原纤维缠结（NFT)和衍生自淀粉样蛋白前体蛋白的酶促处理的细胞 外0淀粉状蛋白肤组成。有趣的是，尽管在具有正常认知功能的老年人中发展和存在老年 斑，但NFT的严重性和老年斑沉积据称与认知功能的丧失和神经元网络退化相关。 AD的神经学成像已见到显像示踪剂的出现，其看起来基于斑块和原纤维介导的示 踪剂摄取证实AD的存在，且随后是目前进行中的广泛临床检查。该些示踪剂中的许多包含 衍生自巧光染料的化学型（表1)。目前大量AD显像剂仅可证实AD充分确定的表现，该晚期阶段诊断对36个月后进 一步疾病进展提供很少防御。其次，老年斑和缠结的检测可不与AD早期的发展关联。最 近的数据表明，淀粉样蛋白级联模型出ardy,J.和D.Se化oe,巧巧取WAesis ofAlzheimer'SDisease:ProgressandProblemsontheRoadtoTherapeutics. Science，2002. 297:p. 353-356]没有准确地描绘出导致AD患者中的认知衰退的主要 因素，并且其它影响因素，诸如神经毒性可溶性寡聚体和聚集体可能在神经变性中发挥贡 0&\&芭&， 9.，Inhibitorsofbeta-amyloidaggregation:stillanissue ofstructurea打dfunction? \yr\x芭 Io&SlY'.TherapeuticStrategies, 2004. 1:p. 7-12]。迄今为止，未知抑DNP和PIB结合神经毒性可溶性寡聚体并聚集，因此没有 预期其在患者中AD早期和AD晚期之间准确地区分。[000引包括阳T和S阳CT的许多医学诊断程序利用放射性标记的化合物。阳T和SPECT是非常灵敏的技术，并且需要少量放射性标记的化合物，其称为示踪剂。标记的化合物W与 相应非放射性化合物完全相同的方式在体内转运、积累且转化。示踪剂或探针可W放射性 标记有对于PET成像有用的放射性核素，诸如llC、"N、l50、l中、64化和l24I，或对于SPECT成像 有用的放射性核素，诸如"Tc、"化、6101、15屯(1、1231、1251、"11和3申。 基于携带发射正电子的同位素的分子成像示踪剂在患者的组织中的分布，PET产 生图像。阳T方法具有检测在研究的组织或器官中细胞水平上的功能失常的潜力。阳T已 在临床肿瘤学中使用，诸如用于肿瘤和转移的成像，并且已用于某些脑疾病的诊断，W及映 射脑和屯、功能。类似地，SPECT可W用于完成任何丫成像研究，其中真实3D表示可W帮助 例如成像肿瘤、感染（白细胞）、甲状腺或骨。 附图简述 图1显示[18円-T794的放射自显影。 图2显示[18円-T794与Tau和淀粉样蛋白负荷和邸(30nM)的相关性。 图3显示小鼠中的[18円-T794PK。 图4显示[18円-T805的放射自显影。 图5显示[18円-T805与Tau和淀粉样蛋白负荷的相关性。 图6显示小鼠中的[18円-T805PK。 图7显示[18円-T807的放射自显影。 图8显示[18円-T807与Tau和淀粉样蛋白负荷的相关性。 图9显示小鼠中的[18円-T807PK。 图10显示人脑切片上化合物T687和PHF-tauI肥染色的双重标记。 图11显示人脑切片上化合物T794和总-tauI肥染色的双重标记。[001引 图12显示小鼠中的18F-T805:脑摄取。 图13显示小鼠中的18F-T807:脑摄取。图14显示WT和Tau小鼠中的18F-T794。[00川概述 在一个实施方案中，提供了式7的放射性标记的化合物：【主权项】1. 下式的化合物：及其药学上可接受的盐和立体异构体， 其中： L为N或CR5; M为N或CR6; P为N或CR7;和 Q为N或CR8; X为键或为Ci_14烷基，其中至少一个碳任选地被C(0)、0、S、SO2或NH、NH-Ci_8烷基所替 代，并且其中k烷基的至少一个H任选地被卤素、0H、Ch烷基所替代； R9为H、保护基团、离去基团、叠氮化物、炔烃、0H、卤素、NH2、N((V8烷基）2、芳基或杂芳 基，其中芳基或杂芳基的至少一个H任选地被卤素、502、册12或(：1_ 6烷基所替代，其中(V6烷 基的至少一个H任选地被卤素或C3_8环烷基所替代，其中C3_8环烷基的至少一个H任选地被 卤素所替代，并且其中C3_8环烷基的至少一个CH2任选地被0、0H、S、SH、NH、N-Ci_8烷基所替 代； RiR8独立地为H、0H、卤素、NH2、CH3、S02、N02离去基团、保护基团、芳基、C3-C8烯基、 (：3-(：8炔基、(：3_8环烷基、杂芳基、#殿 12、腿?12^〇?12)2、（-〇12) 1_12-1?12，其中1?12为(：1-(： 6烷基、 芳基、H或杂芳基， 其中（_CH2) 环烷基、芳基、烯基、炔基、或杂芳基的至少一个H任选地被卤素、 0H、NH2、离去基团、保护基团和k烷基所替代，其中Cu烷基的至少一个H任选地被卤素、 0H、NH2、离去基团、保护基团所替代，和 其中（_CH2)i_12-R12的至少一个CH2任选地被C(0)、0、S、S0 2或NH、NH-Ci_8烷基、N(Ci_8 烷基）2所替代，其中Ci_8烷基的至少一个H任选地被卤素、0H、NH2、离去基团、保护基团所替 代， 并且其中C3_8环烷基的至少一个CH2任选地被C(0)、0、S或NH、N-Ci_8烷基所替代，其 中k烷基的至少一个H任选地被卤素、0H、离去基团、保护基团所替代， 其中至少一个卤素任选地被放射性核素或荧光标记物所替代。2. 权利要求1的化合物，其中R3包含放射性核素。3. 权利要求1的化合物，其是：及其药学上可接受的盐和立体异构体。4. 权利要求1的化合物，其是：及其药学上可接受的盐和立体异构体。5. 权利要求1的化合物，其中L为CR5且M为CR6。6. 权利要求1的化合物，其中X为键且R9为H或保护基本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物：及其药学上可接受的盐和立体异构体，其中:L为N或CR5；M为N或CR6；P为N或CR7；和Q为N或CR8；X为键或为C1‑14烷基，其中至少一个碳任选地被C(O)、O、S、SO2或NH、NH‑C1‑8烷基所替代，并且其中C1‑8烷基的至少一个H任选地被卤素、OH、C1‑6烷基所替代；R9为H、保护基团、离去基团、叠氮化物、炔烃、OH、卤素、NH2、N(C1‑8烷基)2、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基的至少一个H任选地被卤素、SO2、NH2或C1‑6 烷基所替代，其中C1‑6 烷基的至少一个H任选地被卤素或C3‑8环烷基所替代，其中C3‑8环烷基的至少一个H任选地被卤素所替代，并且其中C3‑8环烷基的至少一个CH2任选地被O、OH、S、SH、NH、N‑C1‑8烷基所替代；R1‑R8独立地为H、OH、卤素、NH2、CH3、SO2、NO2 离去基团、保护基团、芳基、C3‑C8烯基、C3‑C8炔基、C3‑8环烷基、杂芳基、N=NR12、NHR12、N(R12)2、(‑CH2)1‑12‑R12，其中R12 为C1‑C6烷基、芳基、H或杂芳基，其中(‑CH2)1‑12‑R12、C3‑8环烷基、芳基、烯基、炔基、或杂芳基的至少一个H任选地被卤素、OH、NH2、离去基团、保护基团和C1‑8烷基所替代，其中C1‑8烷基的至少一个H任选地被卤素、OH、NH2、离去基团、保护基团所替代，和其中(‑CH2)1‑12‑R12的至少一个CH2任选地被C(O)、O、S、SO2或NH、NH‑C1‑8烷基、N(C1‑8烷基)2所替代，其中C1‑8烷基的至少一个H任选地被卤素、OH、NH2、离去基团、保护基团所替代，并且其中C3‑8环烷基的至少一个CH2任选地被C(O)、O、S或NH、N‑C1‑8烷基所替代，其中C1‑8烷基的至少一个H任选地被卤素、OH、离去基团、保护基团所替代，其中至少一个卤素任选地被放射性核素或荧光标记物所替代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AK萨德宁斯，HC科尔布，JC沃尔什，G陈，UB甘加哈马思，D卡西，C刘，A辛哈，E王，C余，W张，K陈，VP莫查拉，PJH斯科特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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