用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα应答调节剂的被烷基‑酰胺取代的吡啶化合物制造技术

本发明专利技术是关于具有下式I的化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用作IL-12、IL-23和/或IFNa应答调节剂的被烷基-醜 胺取代的化惦化合物
本专利技术设及通过作用于Tyk-2W引起信号转导抑制用于调节IL-12JL-23和/或 IFNa的化合物。本文提供被烷基酷胺取代的化晚化合物、包含该些化合物的组合物和其应 用方法。本专利技术进一步设及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳 动物的与IL-12、IL-23和/或IFNa调节有关的病症。 【
技术介绍
】 共有p40亚单位的异源二聚体细胞因子白细胞介素（IU-12和IL-23是通过活化 的抗原呈递细胞产生且在化1和化17细胞的分化和增殖中至关重要，化1和化17细胞是 两个在自体免疫中起关键作用的效应子T细胞谱系。比-23是由p40亚单位与独特的pl9 亚单位一起构成。比-23通过由IL-23R和IL-12R0 1构成的异源二聚受体起作用，它是 产生例如IL-17A、比-17F、IL-6和TNF-a等促炎细胞因子的化17细胞的存活和扩增所必 需的（McGeachy，M.J.等人，"ThelinkbetweenIL-23andThl7cell-mediatedimmune pathologies",Semin.Immunol.，19 ;372-376 (2007))。该些细胞因子在调节包括类风湿性 关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的诸多自体免疫性疾病的病理学中至关重要。IL-12 除与IL-23共同含有p40亚单位外，也含有p35亚单位，并通过由IL-12R0 1和IL-12R0 2 构成的异源二聚受体起作用。比-12是Thl细胞发育和IFN丫分泌所必需的，IFN丫是通 过刺激血1C表达、B细胞类别转换成IgG亚类W及活化巨瞻细胞在免疫性中起重要作用的 细胞因子（Gracie，J.A.等人，"Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependent switchingofIgGalloantibodysubclass"，Eur.J.Immunol.，26 ; 1217-1221 (1996); Schroder，K.等人，"Interferon-gamma;anoverviewofsignals，mechanismsand functions，，，J.Leukoc.Biol.，75 (2) ;163-189 (2004))。 含p40细胞因子在自体免疫中的重要性可通过w下发现来说明，在多发性硬化、 类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癖等模型中，缺乏p40、pl9或IL-23R的小鼠免 患疾病(Kyttaris,V.C.等人，"Cuttingedge;IL-23receptordeficiencyprevents thedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice"，J.Immunol.， 184:4605-4609 (2010) ;Hong，K.等人，"IL-12,independentlyofIFN-gamma，playsa crucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder"， J.Immunol.，162:7480-7491 (1999) ;Hue，S.等人，"Interleukin-23d;rivesinnateand Tcell-mediatedintestinalinflammation",J.Exp.Med.，203:2473-2483 (2006) ;Qia， D.J.等人，"Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokine forautoimmuneinflammationofthebrain"，Nature，421 ;744-748 (2003) ;Murphy， C.A.等人，"Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12in jointautoimmuneinflammation"，J.Exp.Med.，198 ; 1951-1957 (2003))。 在人类疾病中，已在牛皮癖病灶中检测到p40和pl9的高度表达，且已在MS 患者的脑中的活跃病灶和活跃克罗恩病（化ohn's化sease)患者的肠粘膜中鉴别 出Thl7 细胞（Lee,E.等人，"Increasedexpressionofinterleukin23pl9and p40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris''，J.Exp.Med.，199 ; 125-130 (2004) ;Tzartos，J.S.等人，"Interleukin-17productionincentralnervous systeminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivedisease inmultiplesclerosis",Am.J.Pathol.，172 ;146-155(2008))。与非活跃SLE患者相 比，在活跃SLE患者中pl9、p40和p35的mRNA水平也显示出明显提高Oluang，X.等 人，"Dysregul过tedexpressionofinterleukin-23 过ndinterleukin-12subunits insystemiclupuserythematosuspatients''，Mod.民heumatol.，17 ;220-223 (2007))， 且来自狼疮患者的T细胞具有优势Thl表型CTucci，M.等人，"Overe邱ressionof interleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis''，Clin.Exp. Immunol.，154 ;247-254 (2008))。 此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎症和自体免疫性疾病相关的、 编码在IL-23和IL-12途径中发挥功能的因子的基因座。这些基因包括IL23A、IL12A、 IL12B、IL12服 1、IL12服2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3 和STAT4 化ees，C.W.等人，"New IBDgenetics；commonpathwayswithotherdiseases''，Gut，60 ;1739-1753 (2011); Tao，J.比 等人，"Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwith susceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases''，Mol.Biol.民ep.， 38:4663-4672(2011) ;〇!〇，J?比等人，"Recentinsi組tsintothegeneticsof inflammatoryboweldisease''，Gastroenterology，140 ; 1704-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I的化合物：或其立体异构体或可药用盐，其中R1是任选被0至7个R1a取代的C1‑3烷基；R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN，R2是被0至4个R2a取代的5至14元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；‑(CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；被0至1个Ra取代的‑(CH2)r‑3至14元碳环；被0至2个Ra取代的‑(CH2)r‑5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；和被0至2个Ra取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R3是被0至3个R3a取代的C3‑10环烷基；被0至3个R3a取代的C6‑10芳基；被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个R3a取代的5至10元杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；R3a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；OCHF2；CF3；CHF2；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；‑(CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1‑6烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的‑(CH2)r‑3至14元碳环；被0至3个Ra取代的‑(CH2)r‑5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的‑(CH2)r‑5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠合环，其中该环选自苯基和5至7元杂环或杂芳基，各包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子，R4和R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1‑4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r‑苯基；或‑(CH2)‑5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1‑6烷基；CF3；被0至3个Rf取代的C3‑10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r‑苯基；或被0至3个Rd取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Ra在每次出现时独立地为氢；＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；‑(CH2)rORb；‑(CH2)rSRb；‑(CH2)rC(O)Rb；‑(CH2)rC(O)ORb；‑(CH2)rOC(O)Rb；‑(CH2)rNR11R11；‑(CH2)rC(O)NR11R11；‑(CH2)rNRbC(O)Rc；‑(CH2)rNRbC(O)ORc；‑NRbC(O)NR11R11；‑S(O)pNR11R11；‑NRbS(O)pRc；‑S(O)Rc；‑S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2‑6烯基；被0至3个Ra取代的C2‑6炔基；‑(CH2)r‑3至14元碳环；被0至3个Rf取代的‑(CH2)r‑5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rf取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在毗邻或同一碳原子上的两个Ra形成式‑O‑(CH2)n‑O‑或‑O‑CF2‑O‑的环状缩醛，其中n选自1或2；Rb是氢；被0至3个Rd取代的C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3‑6环烷基；或被0至3个Rf取代的‑(CH2)r‑5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r‑苯基；Rc是被0至3个Rf取代的C1‑6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r‑C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM莫斯林，蔺恕群，DS魏因施泰因，ST弗罗布勒斯基，张燕蕾，JS托卡斯基，ME默茨曼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US