雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，含有该化合物的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及新颖的结构式(Ⅰ)或结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物。本发明专利技术还涉及以该化合物为活性成份的药物组合物，以及本发明专利技术化合物和药用组合物在治疗肺腺癌、结肠癌、前列腺癌药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，含有该化合物的药物组合物及其应用
本专利技术涉及一类新化合物，具体地说是一种雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，含有该化合物的药物组合物及其应用。
技术介绍
雪胆，别名金龟莲、金盆，为葫芦科植物雪胆(HemsleyaamabilisDiels)及其同属数种植物的干燥块根。本品性苦、寒，入胃、大肠二经，具有清热解毒，抗菌消炎的功效。雪胆属植物全世界有31种，除2种产于印度、越南外，主要分布于我国云、贵、川三省，该属中多种植物为常用中药。雪胆属植物的主要成份为齐墩果烷型五环三萜及其皂苷和葫芦烷型四环三萜及其皂苷。药理研究表明雪胆具有抑菌作用、抗肿瘤作用、体外抗HIV活性等，国内对该植物化学成份研究较多，抗癌活性方面研究较少。申请人在公开号为CN103665082A、CN103626824A的专利文献中公开过若干雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，并公开了其在制备抗癌药物方面的应用，但其抗癌效果仍有较大提升空间。
技术实现思路
本专利技术的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种雪胆葫芦烷型四环三萜化合物。本专利技术进一步的技术任务是提供含有该化合物的药物组合物。本专利技术再进一步的技术任务是提供上述化合物的应用。本专利技术提供了由下述结构式(Ⅰ)或结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，R1＝CHO，R2＝CH3，R3＝OH或者R1＝CH3，R2＝CH2OH，R3＝OH或者R1＝CH3，R2＝CH2OH，R3＝＝O；R＝H或R＝Glu。以雪胆块茎为原料，用溶剂提取后，经层析纯化或ODS纯化即可提取得到式(I)表示的化合物。提取方法主要包括以下步骤：(1)取干燥的雪胆块茎粉碎后用溶剂加热回流提取3次，每次2h，减压浓缩得到浸膏。所述溶剂为水、丙酮、醇类或水醇混合物，其中醇为C1-C4的短链醇。(2)粗提取用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为洗脱剂分别用石油醚、氯仿：丙酮、氯仿：甲醇、氯仿：甲醇：水、纯甲醇。步骤(2)中粗提取还可以用ODS开口柱层析纯化，薄层监控合并相同流分，洗脱剂为40％-70％水醇溶液，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇。从雪胆根茎提取本专利技术化合物的另一种方法步骤如下：(1)取干燥的雪胆块茎粉碎后用溶剂加热回流提取3次，每次2h，减压浓缩得到浸膏。所述溶剂为水、丙酮、醇类或水醇混合物，其中醇为C1-C4的短链醇。(2)浸膏以水混悬后，用有机溶剂萃取；萃取后的母液经D101大孔树脂洗脱，洗脱剂为水或水醇溶液，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，所述有机溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇中的任何一种、任何两种或两种以上的组合配合使用。申请人发现上述结构式(Ⅰ)和结构式(II)表示的化合物在抗癌方面均具有显著效果。本专利技术的药物组合物，其中含有结构式(Ⅰ)和/或结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物为有效成份，并含有常规药用载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂、甜味剂等。结构式(Ⅰ)或结构式(II)所示化合物在制备治疗肺腺癌、结肠癌、前列腺癌药物中的应用。含有结构式(Ⅰ)和/或结构式(II)所示化合物的组合物在制备治疗肺腺癌、结肠癌、前列腺癌药物中的应用。本专利技术的化合物、组合物可以经口服或注射等形式给药，给药量因给药途径不同而各有不同，对成人来说，每天2mg－10mg比较合适。用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，如颗粒剂、胶囊、片剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如糖浆等。用于非口服给药时，可将其制成注射液、输液剂或栓剂等。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如将活性成份与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。实施方式下面的实施例、制剂实施例以更详细地说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。〔实施例1〕：1、提取与分离取干燥雪胆块茎4kg，粉碎后用乙醇回流提取3次，每次2h。提取液浓缩后得浸膏，加水混悬后，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取。乙酸乙酯部分进行反复硅胶柱层析、凝胶柱层析、ODS柱层析，洗脱剂分别用氯仿：丙酮、氯仿：甲醇、氯仿：甲醇：水、纯甲醇。正丁醇部位先经D101大孔树脂柱层析，依次用20％、40％、60％、80％乙醇溶液洗脱。从粗提物中共得到11个化合物，其中有5个为新葫芦素类化合物。下面是之前申请中的提取与分离方法：雪胆(HemsleyaamabilisDiels)干燥根茎9kg,95％乙醇加热回流提取3次,每次2h,合并提取液后减压浓缩,得乙醇提取物2018g,用等体积的水混悬,依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取,得乙酸乙酯提取物700g。乙酸乙酯部位200g经硅胶柱色谱,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱(98:2,95:5,93:7,90:10,85:15,80:20,100:0)得到5个流分(Fr.I-Fr.V)。Fr.I(21g)经硅胶柱色谱,氯仿-甲醇梯度洗脱(98:2,95:5,93:7,90:10,85:15,80:20,100:0)及HPLC得到化合物4(30mg)；Fr.II经硅胶柱色谱,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱(98:2,96:4,94:6,92:8,90:10,80:20,100:0)得到9个流分(Fr.II1-9)。Fr.II-6(1.5g)和Fr.II-7(900mg)分别经ODS柱色谱(甲醇-水,60:40)及制备HPLC得到化合物1(28mg),化合物2(15mg)，化合物3(32.5mg)。Fr.III(19g)经硅胶柱色谱，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱(97:3,96:4,95:5,93:7,90:10,85:15,80:20,100:0),ODS柱色谱(甲醇-水,60:40)及制备HPLC得到化合物5(18mg)。2、化合物的结构鉴定：Compound1【化合物1，结构式(Ⅰ)表示的化合物(R1＝CHO，R2＝CH3，R3＝OH)】：白色无定形粉末。HR-ESI-MSm/z:636.4474[M+NH4]+(计算值为C36H56O8NH4636.4475),给出该化合物的分子式为C36H58O8。红外光谱分别在3423,1684,1637处有吸收峰,提示该化合物结构中有羟基和共轭的羰基。1HNMR和13CNMR给出7个角甲基信号δC9.7,17.4,19.2,19.6,26.4,26.4,28.1；9个亚甲基,14个次甲基和6个季碳(包括两个双键碳信号在δC144.5,156.6)，推测该化合物可能为葫芦烷型三萜。此外,碳氢谱结合HMQC谱推断结构中还存在α,β-不饱和醛δ6.60(1H,t,J＝7.2),156.6；139.2；9.37(1H,s)，196.2。NMR谱图分析表明化合物1的苷元与已知化合物JinfushanosideG基本一致,差别在于化合物JinfushanosideG中C-26位含羟基基团的次甲基被醛基取代形成α,β-共轭双键。1HNMR在δ4.12(1H,d,J＝7.8)处给出一个端基质子信号本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下述结构式(Ⅰ)或结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，R1＝CHO，R2＝CH3，R3＝OH或者R1＝CH3，R2＝CH2OH，R3＝OH或者R1＝CH3，R2＝CH2OH，R3＝＝O；R＝H或R＝Glu。

【技术特征摘要】
1.由下述结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物，R＝H，以雪胆块茎为原料，用溶剂提取后，经层析纯化或ODS纯化即可提取得到结构式(II)表示的雪胆葫芦烷型四环三萜化合物。2.药物组合物，其中含有结构式(II)...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚庆强，周玲，邓志鹏，李莹，郑重飞，孙敬勇，牟艳玲，刘拥军，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37