本发明专利技术的提供一种纯度高、收率高的安全有效的制备奈韦拉平及其中间体的方法。具体技术方案如下：将化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺。在化合物（Ⅱ）与环丙胺反应过程中，加入KI作为催化剂，加热回流反应得到化合物（Ⅲ），可以有效的避免苛刻的高温和高压反应条件，克服需要高压反应釜和高温带来的危险因素，是一种安全有效，操作方便的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及。
技术介绍
奈韦拉平（Nevirapine)为HIV逆转录酶的非核巧抑制剂，1996年9月美国FDA批 准上市。作用机制是通过与HIV逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，W阻断RNA依 赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。临床 用于抑制艾滋病的母婴传播，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一。具有口服吸收良好， 使用方便等特点。奈韦拉平的化学名称为：11-环丙基-5,11-二氨-4-甲基-6氨-双化 巧并l!3,2-b;2'，3' -e]二氮杂卓-6-丽。化学分子式；C15H14N4O,分子量；266. 30， 化学文摘号=129618-40-2。其化学结构式如下：【主权项】1. 一种奈韦拉平中间体化合物(III)N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(环 丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物（II) 2-氯-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3_吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经 KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物(III)N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2_ (环丙基氨 基）-3-吡啶羰酰胺；化合物（I)奈韦拉平及其两个中间体的结构式如下：2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、 四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚和乙腈。3. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、氢氧化钙和氧化钙，化合物（II):碱：环丙胺=1. 〇〇 :〇. 32 64。4. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的碘化钾KI还可以是溴化钾、碘化 钠或溴化钠；以摩尔数计，催化剂的用量为化合物（II)的50%-150%。5. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，回流反应温度为60-120°C，回流反应时 间为6-24小时。6. -种奈韦拉平的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤为： a. 以2-氯烟酸为起始原料，与氯化亚砜反应形成2-氯烟酰氯； b. 2-氯烟酰氯与2-氯-4-甲基-3-吡啶胺反应，产生化合物（II)2_氯-N-( 2-氯-4-甲 基-3-批陡基）-3-批陡酰胺； c. 化合物（II) 2-氯-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在KI催化剂的 作用下，与环丙胺回流反应得到化合物(III)N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2_ (环丙基氨 基）-3-吡啶羰酰胺； d. 化合物(III)在有机溶剂中，经60%氢化钠处理，通过分子内环合反应生成化合物（I) 奈韦拉平。7. 根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤d所述的有机溶剂选自：甲苯、乙 腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二乙二醇二甲醚；步骤d所述的60%氢化钠还可以是叔丁醇 钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾。8. 根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤d包括如下步骤：在氮气保护下， 将60%NaH加入到二乙二醇二甲醚中，加热至130°C，滴加上述减压蒸馏后的剩余物，滴毕， 继续保温搅拌反应lh，后蒸除反应溶剂，剩余物加入到水中，搅拌下加入环己烷，加入醋酸 调节PH7-8,继续搅拌lh后过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，干燥得到奈韦拉平粗品。9. 一种奈韦拉平的精制方法，其特征在于，具体包括如下步骤：在反应瓶中加入有机 溶剂或纯化水，将奈韦拉平粗品加入到反应瓶中，加热使之溶解，溶解后加入药用活性炭， 继续搅拌脱色，过滤，缓慢降温析晶，过滤，干燥。10.根据权利要求9所述精制方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙 酯、二氯甲烷、二乙二醇二甲醚和丙酮；以g:ml计，粗品：有机溶剂或纯化水=1 :1-50。【专利摘要】本专利技术的提供一种纯度高、收率高的安全有效的制备奈韦拉平及其中间体的方法。具体技术方案如下：将化合物（Ⅱ）2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-（环丙基氨基）-3-吡啶羰酰胺。在化合物（Ⅱ）与环丙胺反应过程中，加入KI作为催化剂，加热回流反应得到化合物（Ⅲ），可以有效的避免苛刻的高温和高压反应条件，克服需要高压反应釜和高温带来的危险因素，是一种安全有效，操作方便的制备方法。【IPC分类】C07D213-82, C07D471-14【公开号】CN104774204【申请号】CN201410016954【专利技术人】赵志全, 翟来生, 王秀娟, 薛飞 【申请人】鲁南贝特制药有限公司【公开日】2015年7月15日【申请日】2014年1月15日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奈韦拉平中间体化合物（Ⅲ）N‑（2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基）‑2‑（环丙基氨基）‑3‑吡啶羰酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物（Ⅱ）2‑氯‑N‑（2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基）‑3‑吡啶酰胺，在有机溶剂存在下，以及碱存在下，经KI催化，与环丙胺回流反应得到化合物（Ⅲ）N‑（2‑氯‑4‑甲基‑3‑吡啶基）‑2‑（环丙基氨基）‑3‑吡啶羰酰胺；化合物（Ⅰ）奈韦拉平及其两个中间体的结构式如下：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，翟来生，王秀娟，薛飞，
申请(专利权)人：鲁南贝特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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