抑制BET蛋白的5-芳基三唑并氮杂*制造技术

本发明专利技术涉及抑制BET-蛋白，特别是抑制BRD4的通式(I)的5-芳基三唑并氮杂，其中R1、R2、R3和R4具有对于通式(I)给出的含义，涉及包括本发明专利技术化合物的药物组合物和涉及其用于过度增殖性疾病，特别是肿瘤疾病的预防和治疗用途。本发明专利技术还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制BET蛋白，特别是抑制BRD4的5-芳基三唑并氮杂，涉及包含本专利技术化合物的药物组合物，以及涉及其用于过度增殖性病症，特别是用于肿瘤病症的预防性和治疗性用途。本专利技术还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染、神经变性病症、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和男性生育力控制中的用途。人类BET家族(布罗莫结构域和额外C末端结构域家族)有4个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含两个相关联的布罗莫结构域和一个额外末端结构域(Wu和Chiang，J.Biol.Chem.，2007，282：13141-13145)。布罗莫结构域为识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白区域。经常在组蛋白(例如组蛋白3或组蛋白4)的N-末端发现这些乙酰化赖氨酸，并且其具有开放的染色质结构和活动的基因转录的特征(Kuo和Allis，Bioessays，1998，20：615-626)。此外，布罗莫结构域可识别其它乙酰化蛋白。例如，BRD4结合RelA，这导致NF-κB的刺激和炎症基因的转录活性(Huang等人，Mol.Cell.Biol.，2009，29：1375-1387)。BRD2、BRD3和BRD4的额外末端结构域与数种与染色质调整和基因表达调节相关的蛋白质相互作用(Rahman等人，Mol.Cell.Biol.，2011，31：2641-2652)。从机制上讲，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要作用。它们与有丝分裂染色体相关，这表示其在表观遗传记忆中起作用(Dey等人，Mol.Biol.Cell，2009，20：4899-4909；Yang等人，Mol.Cell.Biol.，2008，28：967-976)。BRD4对于转录延伸是重要的和募集延伸复合物P-TEFb(由CDK9和细胞周期蛋白T1组成)，这导致RNA聚合酶II的活化(Yang等人，Mol.Cell，2005，19：535-545)。结果，刺激与细胞增殖相关的基因(例如c-Myc和Aurora B)的表达(You等人，Mol.Cell.Biol.，2009，29：5094-5103；Zuber等人，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD2和BRD3与高度乙酰化的染色质区域中的转录的基因结合，并且通过RNA聚合酶II促进转录(LeRoy等人，Mol.Cell，2008，30：51-60)。在各种不同细胞系中敲低(knock-down)BRD4导致G1阻滞(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。已证明BRD4与数种在G1期活化的基因(例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结合(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.，2008，283：9040-9048)。BRD2和BRD4敲除小鼠在胚胎发育早期死亡(Gyuris等人，Biochim.Biophys.Acta，2009，1789：413-421；Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。杂合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷，这可归因于降低的细胞增殖(Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.，2002，22：3794-3802)。BET蛋白在多种肿瘤中发挥重要作用。BET蛋白(BRD3或BRD4)和NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致鳞状细胞癌的攻击性形式，其被称作NUT中线癌(French，Cancer Genet.Cytogenet.，2010，203：16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等人，J.Biol.Chem.，2011，286：27663-27675)。由此得到的体内模型的生长被BRD4-抑制剂抑制(Filippakopoulos等人，Nature，2010，468：1067-1073)。在急性髓性白血病细胞系(AML)中的治疗靶点的筛选证明BRD4在该肿瘤中具有重要作用(Zuber等人，Nature，2011，doi：10.1038)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性阻滞，并导致凋亡。用BRD4-抑制剂疗法阻止AML异种移植物在体内的增殖。在原发性乳腺肿瘤中检测到包含BRD4基因的DNA区域的扩增(Kadota等人，Cancer Res，2009，69：7357-7365)。也有关于BRD2在肿瘤中作用的数据。在B细胞中选择性过表达BRD2的转基因小鼠产生B细胞淋巴瘤和白血病(Greenwall等人，Blood，2005，103：1475-1484)。BET蛋白还与病毒感染相关。BRD4与多种乳头状瘤病毒的E2蛋白结合，并且其对于潜伏性感染细胞中的病毒存活是重要的(Wu等人，Genes Dev.，2006，20：2383-2396)。引起卡波西肉瘤的疱疹病毒也与多种BET蛋白相互作用，这对于疾病抵抗力是重要的(Viejo-Borbolla等人，J.Virol.，2005，79：13618-13629；You等人，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。BRD4通过与P-TEFb结合，在HIV复制中也有重要作用(Bisgrove等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，2007，104：13690-13695)。此外，BET蛋白参与炎症过程。BRD2-亚等位基因(hypomorphe)小鼠在脂肪组织中表现出炎症减少(Wang等人，Biochem.J.，2009，425：71-83)。在BRD2-缺陷小鼠中的白脂肪组织中的巨噬细胞渗透也降低(Wang等人，Biochem.J.，2009，425：71-83)。还已证明，BRD4调节许多与炎症相关的基因。在LPS-刺激的巨噬细胞中，BRD4-抑制剂阻止炎症基因(例如IL-1或IL-6)的表达(Nicodeme等人，Nature，2010，468：1119-1123)。BET蛋白还与ApoA1基因的调节相关(Mirguet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012，22：2963-2967)。相应的蛋白是部分高密度脂蛋白(HDL)，其在动脉粥样硬化中具有重要作用(Smith，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2010，30：151-155)。通过ApoA1表达的刺激，BET蛋白抑制剂可以增加胆固醇HDL的浓度并由此可潜在地用于动脉粥样硬化的治疗(Mirguet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2012，22：2963-2967本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物其中R1表示氢、羟基、C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、卤素或氰基，或表示C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑环烷氧基、C3‑C8‑杂环烷基、具有5或6个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单取代或多取代：C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基，或表示‑C(＝O)‑OR8、‑C(＝O)‑NR12R13、‑C(＝O)‑R14、‑S(＝O)2‑C1‑C6‑烷基、‑S(＝O)2‑OR8或‑S(＝O)2‑NR12R13，R2表示氢、C1‑C6‑烷基或‑NR6R7，R3表示氰基、‑C(＝O)‑OR8、‑C(＝O)‑R9或‑C(＝O)‑NR6R7，或表示5或6元环体系，其含有0、1、2、3或4个彼此独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代，R4表示氢、氟、氯、溴或氰基，R5表示氢、C1‑C6‑烷基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑杂环烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1‑C6‑烷氧基、C1‑C3‑烷氧基‑C1‑C3‑烷基、芳基氧‑C1‑C3‑烷基、芳基‑C1‑C3‑烷氧基‑C1‑C3‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、卤素、氰基或氧代，R6和R7彼此独立地表示氢或‑NH‑C(＝O)‑R15，或表示C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、C3‑C8‑杂环烷基、芳基、杂芳基、C3‑C8‑环烷基、C6‑C12‑双环烷基、C5‑C11‑螺环烷基、C6‑C12‑杂双环烷基或C5‑C11‑杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑杂环烷基、杂芳基或芳基，或表示基团其中R10和R11一起表示C3‑C6‑亚烷基或C3‑C6‑杂亚烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、氰基、硝基、C1‑C3‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷基羰基，并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，R8表示氢、C1‑C6‑烷基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基，R9表示C3‑C8‑杂环烷基、C5‑C11‑螺杂环烷基、C6‑C12‑杂双环烷基或表示由7‑15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1‑C4‑烷基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑杂环烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、芳基、芳氧基、芳基‑C1‑C2‑烷基、‑C(＝O)‑O‑C1‑C6‑烷基、杂芳基、羟基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、卤素、氰基或氧代，R12和R13彼此独立地表示氢、C1‑C6‑烷基，R14表示氢、C1‑C6‑烷基、氨基、C1‑C6‑烷氧基、C3‑C8‑环烷基、C3‑C8‑杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、C1‑C6‑烷氧基、卤代‑C1‑C6‑烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基，和R15表示氢、C1‑C6‑烷基、卤代‑C1‑C6‑烷基、芳基或芳基‑C1‑C2‑烷基，其中芳基和存在于芳基‑C1‑C2‑烷基中的芳基本身可以任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1‑C3‑烷基、C1‑C3‑烷氧基或三氟甲基，和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物和生理上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.28 EP 12186658.61.通式(I)的化合物
其中
R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、
卤代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基，
或
表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6
个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取
代基单取代或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤
代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基，
或表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-NR12R13、-C(＝O)-R14、-S(＝O)2-C1-C6-
烷基、-S(＝O)2-OR8或-S(＝O)2-NR12R13，
R2表示氢、C1-C6-烷基或-NR6R7，
R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7，
或
表示5或6元环体系，其含有0、1、2、3或4个彼此独立地选自
由O、N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并
且其可任选地被相同或不同的基团R5单或多取代，
R4表示氢、氟、氯、溴或氰基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、卤代-C1-C6-
烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、
芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、
卤素、氰基或氧代，
R6和R7彼此独立地
表示氢或-NH-C(＝O)-R15，
或
表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、
C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基
或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基
单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-
烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环
烷基、杂芳基或芳基，
或表示基团
其中
R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任选地
被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、
氰基、硝基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-
烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基，
并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，
R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、芳基或
杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：
C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、羟基、
氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基，
R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12-杂双环烷基
或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以下组的相同
或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷
基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-
烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基
或氧代，
R12和R13彼此独立地表示氢、C1-C6-烷基，
R14表示氢、C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-
杂环烷基、芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取
代基单或多取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代

\t-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、杂芳基或芳基，和
R15表示氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C2-烷
基，
其中芳基和存在于芳基-C1-C2-烷基中的芳基本身可以任选地被选
自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、
C1-C3-烷氧基或三氟甲基，
和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物
和生理上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，其中
R1表示氢、羟基、C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、
氟代-C1-C6-烷氧基、卤素或氰基，
或
表示C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、C3-C8-杂环烷基、具有5或6
个环原子的芳基或杂芳基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取
代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代
-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、杂芳基或芳基，
R2表示甲基或甲基氨基，
R3表示氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7，
或
表示5或6元环体系，其含有0、1、2或3个彼此独立地选自由O、
N和S组成的组的杂原子，其可任选地是芳族的或非芳族的，并且其可
任选地被相同或不同的基团R5单或多取代，
R4表示氢、氟、氯、溴或氰基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、氟代-C1-C6-
烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、
芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、氟代-C1-C6-烷氧基、
卤素、氰基或氧代，
R6和R7彼此独立地
表示氢或-NH-C(＝O)-R15，
或
表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、
C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基

\t或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基
单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3-
烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环
烷基、杂芳基或芳基，
或表示基团
其中
R10和R11一起表示C3-C6-亚烷基或C3-C6-杂亚烷基，其可任选地
被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、
氰基、硝基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3-
烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基，
并且其中“*”表示连结至该分子其余部分的点，
R8表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，其可任选
地被选自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：C1-C6-烷基、氟代
-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、羟基、氧代、卤素、
氰基、硝基、杂芳基或芳基，
R9表示C3-C8-杂环烷基、C5-C11-螺杂环烷基、C6-C12-杂双环烷基
或表示由7-15个环原子组成的桥杂环，其可任选地被选自以下组的相同
或不同的取代基单或多取代：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷
基、氟代-C1-C6-烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C2-烷基、-C(＝O)-O-C1-C6-
烷基、杂芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、氟代-C1-C6-烷氧基、卤素、氰基
或氧代，和
R15表示C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、苯基或苯基-C1-C2-烷基，
其中苯基和存在于苯基-C1-C2-烷基中的苯基本身可以任选地被选
自以下组的相同或不同的取代基单或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、
C1-C3-烷氧基或三氟甲基，
和其非对映异构体、外消旋体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物
和生理上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，其中
R1表示氢、羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或
氟代-C1-C3-烷氧基，
或
表示具有5或6个环原子的杂芳基，其可任选地被选自以下组的相
同或不同的取代基单取代或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-
烷氧基、氟代-C1-C3-烷氧基、卤素或氰基，
R2表示甲基，
R3表示-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9或-C(＝O)-NR6R7，
或
表示5元芳族环体系，其含有1、2或3个彼此独立地选自由O、N
和S组成的组的杂原子，并且其可任选地被相同或不同的基团R5单或
多取代，
R4表示氯，
R5表示氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、氟代-C1-C3-
烷基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、
芳基氧-C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷氧基、
卤素或氰基，
R6和R7彼此独立地
表示氢或-NH-C(＝O)-R15，
或
表示C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-杂环烷基、芳基、杂芳基、
C3-C8-环烷基、C6-C12-双环烷基、C5-C11-螺环烷基、C6-C12-杂双环烷基
或C5-C11-杂螺环烷基，其可任选地被选自以下组的相同或不同的取代基
单或多取代：C1-C3-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟代-C1-C3-
烷氧基、苯氧基、羟基、氧代、卤素、氰基、C3-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·施米斯，J·库恩克，B·亨德勒，R·诺伊豪斯，P·莱约伊内，S·西格尔，M·克吕格，A·E·弗南德斯蒙塔尔万，H·金策，D·加伦坎普，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE