用于癌症和其它疾病的医学成像的靶向缓激肽受体B1的组合物制造技术

用在体内适合成像和/或放疗的放射性同位素对缓激肽B1受体(B1R)靶向肽和化合物进行标记。所述放射标记肽和化合物可以用于表达或过度表达B1R的组织的成像，和/或用于治疗其中B1R被表达或过度表达的疾病或病症，包括癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医学成像和放疗领域，特别是涉及包含放射性同位素标记的肽和非肽类化合物的组合物，该组合物用于表达缓激肽B1受体的组织和癌症的成像。
技术介绍
缓激肽B1和B2受体(B1R和B2R)是G蛋白-偶联受体(GPCRs)，早已公知其在疼痛和炎症通路中具有重要的作用(Campos等,TRENDS in Pharmacological Sciences 2006,27:646－651；Calixto等,British Journal of Pharmacology 2004,143:803－818)。所述肽类，缓激肽(BK；Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg[SEQ ID NO:5])和胰激肽(Lys-BK；Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg[SEQ ID NO:6])，通过激肽原的酶促裂解产生，作为构成性表达的并且广泛分布的B2R的内源性激动剂(Leeb-Lundberg等,Pharmacological Reviews 2005,57:27－77)。通过羧肽酶N除去BK和胰激肽的C-末端Arg能够分别生成[des-Arg9]BK和[des-Arg10]胰激肽，它们是可诱导的B1R的天然激动剂(Leeb-Lundberg等,ibid.)。B1R已知与各种类型的下列疾病有关：疼痛和炎性综合征(Calixto等,British Journal of Pharmacology,2004,143:803－818)、心血管炎性病症例如内毒素休克、动脉粥样硬化疾病和心肌缺血(McLean等,Cardiovascular Research,2000,48:194－210)以及各种癌症(Molina等，Breast Cancer Research and Treatment 2009,118:499－510；Taub等，Cancer Research 2003,63:2037－2041；Chee等，Biological Chemistry 2008,389:1225－1233；Yang等,Journal of Cellular Biochemistry 2010,109:82－92；Raidoo等,Immunopharmacology 1999,43:255－263；Wu等,International Journal of Cancer 2002,98:29－35)。受体可以是各种体内成像技术的有用的靶点(参见，Mankoff等,Journal of Nuclear Medicine,2008,49:149S－163S)。然而，受体成像具有一定的挑战性。例如，受体成像探针需要具备较高的比活度，以便于这些化合物可以以较低的量使用也可以提供成像信号，从而避免使得受体饱和。因此，技术例如正电子放射断层扫描(PET)和单光子放射计算机断层显像(SPECT)优选用于受体的分子成像，因为这些技术采用了放射性核素，可以使用纳摩尔到兆摩尔量的成像探针生成图像。但是，即使使用如PET和SPECT的技术，成像探针具备足够低的非特异性结合也是非常重要的，这样可以避免干扰靶点部位的可视化，另外其清除率应该既要足够慢以允许靶点部位的吸收但是也要足够快以允许在干扰未结合的探针的情况下使得摄取可视化。与在PET中使用的放射性核素相比，可以在SPECT中使用的放射性核素通常具有较长的半衰期。用于SPECT成像的典型的放射性核素包括123I、99mTc、67Ga、111In和201Tl，而用于PET成像的主要放射性核素为11C、18F、44Sc、64Cu和68Ga。尽管11C对于标记的化合物的种类而言提供了多样性，然而由于该同位素只有有限的前体可用并且半衰期较短(20.3分钟)，限定了其在合成中的使用，这要求其尽可能在合成路线的后期以及回旋加速器现场引入以产生同位素。专利技术概述本专利技术一般性地涉及用于癌症和其它疾病的体内医学成像的靶向缓激肽受体B1的组合物。根据一个方面，本专利技术涉及放射性同位素标记的缓激肽B1受体(B1R)靶向化合物或该B1R靶向化合物的前体，所述靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物和适合用于体内成像或放疗的放射性标记物。在一个实施方案中，所述放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体包括通式(II)肽类化合物或通式(III)非肽类化合物：B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6  (II)其中B为放射性同位素标记的部分、放射性金属螯合剂、N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟苯甲酸酯(SFB)、D-Pra或L为连接基团；Xaa2为不存在、Lys或D-Arg；Xaa3为Pro或Hyp；Xaa4为Phe、Cha、Thi、(α-Me)Phe、Igl或Cpg；Xaa5为Pro、D-Tic、D-Hyp、D-βNal或D-Igl，并且Xaa6为Leu、Ile、D-Phe、Cpg或Oic，其中当B为放射性金属螯合剂时，其任选与放射性标记物螯合；其中：R1、R4和R5每一个独立为H或Me；R2为H或卤素；R3为H、Me、卤素或OMe；～NR6R7为：Y为(CH2)mNHR或R为(CH2)p；R8为Me或Et；X为O或CH2；NR9R10为n、m、p、q和t每一个独立为0、1或2，并且u和v每一个独立为1或2，其中F任选为18F。根据另一方面，本专利技术涉及放射性同位素标记的缓激肽B1受体(B1R)靶向化合物在体内表达或过度表达B1R的组织或癌症中的用途，所述放射性同位素标记的B1R靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物和适合用于体内成像的放射性标记物。根据另一方面，本专利技术涉及在患者中表达或过度表达缓激肽B1受体(B1R)的组织或癌症的成像方法，该方法包括给予患者放射性同位素标记的B1R靶向化合物，所述化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物和适合用于体内成像的放射性标记物。在某些实施方案中，在体内成像的使用和方法中，所述放射性同位素标记的B1R靶向化合物为通式(II)肽类化合物或通式(III)非肽类化合物：B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6  (II)其中：B为放射性同位素标记的部分或与放射性标记物结合的放射性金属螯合剂；L为本文档来自技高网...

【技术保护点】
放射性同位素标记的缓激肽B1受体(B1R)靶向化合物或该B1R靶向化合物的前体，所述靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物和适用于体内成像或放疗的放射性标记物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.13 US 61/700,8041.放射性同位素标记的缓激肽B1受体(B1R)靶向化合物或该B1R靶向
化合物的前体，所述靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非
肽类化合物和适用于体内成像或放疗的放射性标记物。
2.权利要求1的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其包
括通式(II)肽类化合物或通式(III)非肽类化合物：
B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6   (II)
其中：
B为放射性同位素标记的部分、放射性金属螯合剂、N-琥珀酰亚
胺基-4-[18F]氟苯甲酸酯(SFB)、D-Pra或L为连接基团；
Xaa2为不存在、Lys或D-Arg；
Xaa3为Pro或Hyp；
Xaa4为Phe、Cha、Thi、(α-Me)Phe、Igl或Cpg；
Xaa5为Pro、D-Tic、D-Hyp、D-βNal或D-Igl，
Xaa6为Leu、Ile、D-Phe、Cpg或Oic，且
其中当B为放射性金属螯合剂时，其任选与放射性标记物螯合；
其中：
R1、R4和R5每一个独立为H或Me；
R2为H或卤素；
R3为H、Me、卤素或OMe；
～NR6R7为：
Y为(CH2)mNHR或R为(CH2)p；
R8为Me或Et；
X为O或CH2；
NR9R10为n、m、p、q和t每一个独立为0、1或2，并且
u和v每一个独立为1或2，
其中F任选为18F。
3.权利要求2的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中
B1R靶向化合物具有通式(II)结构。
4.权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中
所述放射性金属螯合剂选自：DTPA、DOTA、NOTA、NODAGA、TE2A、
PCTA、DO3A、DEDPA和TETA。
5.权利要求3或4的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
中所述连接基选自：Abu、Aba、Aib、5-Ava、Ahx、7-氨基庚酸、8-Aoc、
9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-Aun、甘氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、
PEG2和PEG4。
6.权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中：
B为DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或L为Ahx、甘氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2或PEG4；
Xaa2为Lys；
Xaa3为Pro或Hyp；
Xaa4为Phe、Cha或Cpg；
Xaa5为Pro，并且
Xaa6为Leu、Ile或D-Phe。
7.权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中：
B为DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或L为Ahx、甘氨酸连接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2或PEG4；
Xaa2为Lys；
Xaa3为Pro或Hyp；
Xaa4为Phe或Cha；
Xaa5为Pro，并且
Xaa6为Leu或D-Phe。
8.权利要求6或7的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
中B为与放射性标记物螯合的DTPA、DOTA或NOTA，所述放射性标记物
选自：99mTc、111In、68Ga、66Ga、64Cu、67Cu、90Y、213Bi、177Lu、Al-18F、
186Re、188Re和44Sc。
9.权利要求3的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其选
自：
D-Pra-Ahx-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-(D-Phe)(肽1)
DTPA-Ahx-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-(D-Phe)(肽2)，其中
所述DTPA任选与放射性标记物螯合；
Ga-DOTA-PEG2-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽3)，其
中Ga为68Ga或66Ga；
Ga-DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu(肽4)，其中
Ga为68Ga或66Ga；
DOTA-PEG2-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽6)，其中所
述DOTA任选与放射性标记物螯合；
DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu(肽7)，其中所述
DOTA任选与放射性标记物螯合；
Ga-DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽8)，
其中Ga为68Ga或66Ga；
DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽9)，其中
所述DOTA任选与放射性标记物螯合；
Ga-DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽10)，
其中Ga为68Ga或66Ga；
DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽11)，其中
所述DOTA任选与放射性标记物螯合；
Ga-DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-(D-Phe)(肽12)，
其中Ga为68Ga或66Ga；
DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-(D-Phe)(肽13)，
其中所述DOTA任选与放射性标记物螯合；
In-DTPA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽14)，
其中In为111In；
DTPA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽15)，其中
所述DTPA任选与放射性标记物螯合；
Re(CO)3-DTPA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽

\t16)，其中Re为186Re或188Re；
DOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽17)，其中
所述DOTA任选与放射性标记物螯合；
Al-F-NOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽
18)，其中F为18F，和
NOTA-Gly-Gly-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pro-Leu(肽19)，其中
所述NOTA任选与放射性标记物螯合。
10.权利要求1的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其中
B1R靶向化合物具有通式(III)结构。
11.权利要求10的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
中B1R靶向化合物具有通式(VI)结构：
其中：
R1、R4和R5每一个独立为H或Me；
R2为H或卤素；
R3为H、Me、卤素或OMe；
Y为(CH2)mNHR或R为(CH2)p；
n、m和p每一个独立为0、1或2，并且
其中F任选为18F。
12.权利要求10的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
中B1R靶向化合物具有通式(VII)的结构：
其中：
R1、R4和R5每一个独立为H或Me；
R2为H或卤素；
R3为H、Me、卤素或OMe；
R8为Me或Et；
X为O或CH2；
～NR9R10为q和t每一个独立为0、1或2；
u和v每一个独立为1或2；
其中F任选为18F。
13.权利要求11的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
选自：
14.权利要求12的放射性同位素标记的B1R靶向化合物或其前体，其
为：
15.放射性同位素标记的缓激肽B1受体(B1R)靶向化合物在表达或过
度表达B1R的组织或癌症的体内成像中的用途，所述放射性同位素标记的
B1R靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物以及
适合于体内成像的放射性标记物。
16.在患者中对表达或过度表达缓激肽B1受体(B1R)的组织或癌症成
像的方法，该方法包括给予所述患者放射性同位素标记的B1R靶向化合物，
所述靶向化合物包括能够选择性地与B1R结合的肽类或非肽类化合物以及
适合于体内成像的放射性标记物。
17.权利要求15的用途5或权利要求16的方法，其中所述放射性同位素
标记的B1R靶向化合物为通式(II)肽类化合物或通式(III)非肽类化合物：
B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6   (II)
其中：
B为放射性同位素标记的部分或与放射性标记物螯合的放射性金
属螯合剂；
L为连接基团；
Xaa2为不存在、Lys或D-Arg；
Xaa3为Pro或Hyp；
Xaa4为Phe、Cha、Thi、(α-Me)Phe、Igl或Cpg；
Xaa5为Pro、D-Tic、D-Hyp、D-βNal或D-Igl，并且
Xaa6为Leu、Ile、D-Phe、Cpg或Oic，
其中：
R1、R4和R5每一个独立为H或Me；
R2为H或卤素；
R3为H、Me、卤素或OMe；
～NR6R7为：
Y为(CH2)mNHR或R为(CH2)p；
R8为Me或Et；
X为O或CH2；
NR9R10为n、m、p、q和t每一个独立为0、1或2，并且
u和v每一个独立为1或2，
其中F为18F。
18.权利要求15或17的用途或权利要求16或17的方法，其中所述癌症
或组织为与B1R过度表达有关的癌症。
19.权利要求15或17的用途或权利要求16或17的方法，其中所述癌症
为乳腺癌、前列腺癌、肺癌或脑癌。
20.权利要求15或17的用途或权利要求16或17的方法，其中所述癌症
为早期乳腺癌或前列腺癌。
21.权利要求15或17的用途或权利要求16或17的方法，其中所述癌症
为原发性或复发性前列腺癌。
22.权利要求15或17的用途或权利要求16或17的方法，其中所述组织
为受损的血管内膜。
23.权利要求22的用途或权利要求22的方法，其中所述受损的血管内
膜含有斑块。
24.权利要求17－23中任一项的用途或权利要求17－23中任一项的方
法，其中所述B1R靶向化合物具有通式(II)结构，所述放射性同位素标记的
部分或放射性标记物包括18F、123I、99mTc、111In、68Ga、66Ga、64Cu、44Sc
或Al-18F。
25.权利要求24的用途或权利要求24的方法，其中所述放射性同位素
标记的部分为N-琥珀酰亚胺基-4-[18F]氟苯甲酸酯(SFB)或
26.权利要求24的用途或权利要求24的方法，其中所述放射性金属螯
合剂选自：DTPA、DOTA、NOTA、NODAGA、TE2A、PCTA、DO3A、

\tDEDPA和TETA。
27.权利要求24的用途或权利要求24的方法，其中所述连接基选自：
Abu、Aba、Aib、5-Ava、Ahx、7-氨基庚酸、8-Aoc、9-氨基壬酸、10-氨
基癸酸、11-Aun、甘氨酸连接基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·林，F·贝纳尔德，J·潘，F·梅萨克，Z·张，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚癌症局分支机构，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA