制备曲伏前列素的方法技术

本申请主题为制备式(I)曲伏前列素的方法，其特征是式(II)游离酸a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与异丙醇反应，或b.)与卤代甲酸烷基酯反应并使所得混合酐与异丙醇反应，或c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯活化并在无水镁盐存在下与异丙醇反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请主题为用于制备曲伏前列素(travoprost)的新颖方法。式(I)曲伏前列素是一种用于治疗青光眼及高眼压的已知前列腺素衍生物(EP0639563A)。在用于制备曲伏前列素的已知方法(EP2143712A、WO2011046569、US7,166,730)中，酯基如下形成：使游离酸与活性烷基衍生物例如烷基卤化物或硫酸烷基酯在强碱存在下反应。使用碳酸钾、碳酸铯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等作为强碱。在使用碳酸铯的情况下，所述反应经由铯盐来进行。所述方法通常使用二甲基甲酰胺作为溶剂。所述方法的缺点是烷基卤化物或硫酸烷基酯是有毒的，因此它们的使用由于高度安全性及环境风险而应该是避免的。本申请目的是提供用于制备曲伏前列素的新途径，其避免已知合成路线的缺点。在本申请方法中，式(I)曲伏前列素可如下制备：式(II)游离酸(“曲伏前列素酸(travoprost acid)”)a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与异丙醇反应，或b.)用卤代甲酸直链或支链C1-6烷基酯活化并使所得混合酐与异丙醇反应，或c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯(straight or branched C1-8dialkyl dicarbonate)活化并在无水镁盐存在下与异丙醇反应。根据本申请，所述醇组分即异丙醇也可被活化以使所述反应得以加速。所述醇组分的活化可用金属醇盐进行，例如可使用叔丁醇钾作为金属醇盐。在本申请方法a.)及b.)中，可使用极性非质子性的、芳族的、卤代的酯或醚型溶剂且优选为合适的醇作为溶剂来代替二甲基甲酰胺，而在方法c.)中，可使用乙腈作为溶剂。为了形成异丙酯而非在文献中已知的有毒烷基卤化物试剂，本申请方法使用醇本身作为试剂且所使用的活化剂也是无毒的。根据方法a.)的全部合成示于图1中。图1根据方法b.)的全部合成示于图2中。图2本申请另一个主题是用于制备通式(III)前列腺素酯的方法。其中取代基的含义如下：在虚线中的键可以是单键或双键，在双键分别处于5,6位及13,14位的情况下，所述双键可呈顺式或反式取向，Q及Z表示羟基，R1表示直链或支链C1-10烷基，R3表示直链或支链的饱和或不饱和的C4-6烃基或者C4-10烷基环烷基或环烷基或者苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，其任选取代有烷基、卤素原子或三氟甲基，Y是指(CH2)n基团或者O或S原子，且n＝0-3。通式(III)前列腺素酯可如下制备：通式(IV)酸其中虚线、Q、Z、R3、Y及n在式中的含义如上定义，a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与具有通式R1OH的醇反应，其中R1的含义如上定义，或b.)与卤代甲酸直链或支链C1-6烷基酯反应并使所得混合酐与具有通式R1OH的醇反应，其中R1的含义如上定义，或c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯活化且然后在无水镁盐存在下与具有通式R1OH的醇反应，其中R1的含义如上定义。式(II)曲伏前列素酸及通式(IV)前列腺素酸例如拉坦前列素酸(latanoprost acid)在9、11及15位含有可酯化的游离仲羟基且在酯化反应前似乎需要对它们进行保护。已经令人惊讶地发现在本申请方法过程中，在不对上述游离仲羟基进行保护的情况下分子内及分子间副反应的发生水平是低的且得到高产率的异丙酯(式(I))及具有通式(Ⅲ)的其它酯。根据本申请，所述醇组分也可被活化以使所述反应得以加速。所述醇组分的活化可用金属醇盐进行，例如可使用叔丁醇钾作为金属醇盐。在本申请方法a.)及b.)中，可使用极性非质子性的、芳族的、卤代的酯或醚型溶剂或合适的醇优选为异丙醇作为溶剂，而在方法c.)中，可使用乙腈作为溶剂。可使用卤代甲酸直链或支链C1-6烷基酯作为卤代甲酸烷基酯。使用氯甲酸异丙酯是优选的，但是其它氯甲酸酯或溴甲酸酯也是可使用的。所述活性羧酸衍生物有利地在0-80℃的温度优选在0℃形成且然后与经活化的脂族伯或仲醇在0-80℃的温度优选在70℃反应。所述活性混合酐在(-)10-40℃的温度优选在室温形成且然后与脂族伯或仲醇在0-80℃的温度优选在70℃反应。在方法c.)中，所述活性羧酸衍生物在0-80℃的温度优选在25℃形成。在方法c.)中，可使用卤化镁作为无水镁盐。典型的代表物是氯化镁。本申请方法的优点是为了形成异丙酯而非在文献中已知的有毒烷基卤化物试剂，本申请方法使用醇本身作为试剂且所使用的活化剂也是无毒的。当形成具有通式(III)的其它酯时，所使用的活化剂同样是无毒的。本申请进一步细节在实施例中说明，但是本申请所要求保护的范围不限于所述实施例。实施例1将300毫克(0.654毫摩尔)曲伏前列素酸(式(II)化合物)溶解在6毫升异丙醇中。将溶液冷却至0℃。在该温度搅拌下向溶液中加入59毫克叔丁醇钾、133毫克(0.785毫摩尔)2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化剂及274微升(1.963毫摩尔)三乙胺。历时1小时将反应混合物逐渐加热至70℃并在该温度搅拌直到原料消失(约1小时)。通过TLC对反应进行追踪。后处理：将反应混合物倒在乙酸异丙酯和1M NaHSO4溶液的混合物上。分离各相，水相用乙酸异丙酯洗涤两次。合并的有机相用1M NaHCO3溶液洗涤，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。得到289毫克(0.577毫摩尔)曲伏前列素(式(I)化合物)粗产物，其产率为88％。通过硅胶色谱(使用甲苯-丙酮洗脱剂)对曲伏前列素粗产物进行纯化。实施例2将300毫克(0.654毫摩尔)曲伏前列素酸(式(II)化合物)溶解在6毫升异丙醇中。在室温搅拌下向溶液中加入182微升(1.309毫摩尔)三乙胺及982微升(0.982毫摩尔)1M氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液。将反应混合物在20-25℃搅拌30分钟，然后冷却至-10±10℃并向其中加入37毫克(0.327毫摩尔)叔丁醇钾在2毫升异丙醇中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌1小时，然后历时1小时逐渐加热至70℃并在该温度搅拌直到原料消失(约1小时)。通过TLC对反应进行追踪。后处理：将反应混合物倒在乙酸异丙酯和1M NaHSO4溶液的混合物上。分离各相，水相用乙酸异丙酯洗涤两次。合并的有机相本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(I)曲伏前列素的方法所述方法的特征是式(II)游离酸a.)用2‑氯‑1,3‑二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧酸中间体与任选经活化的异丙醇反应，或b.)用卤代甲酸直链或支链C1‑6烷基酯活化并使所得混合酐与任选经活化的异丙醇反应，或c.)用一缩二碳酸直链或支链C1‑8二烷基酯活化并在无水镁盐存在下与任选经活化的异丙醇反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.30 HU P12006951.用于制备式(I)曲伏前列素的方法
所述方法的特征是式(II)游离酸
a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧
酸中间体与任选经活化的异丙醇反应，或
b.)用卤代甲酸直链或支链C1-6烷基酯活化并使所得混合酐与任选经活
化的异丙醇反应，或
c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯活化并在无水镁盐存在下与
任选经活化的异丙醇反应。
2.用于制备通式(III)前列腺素酯的方法
其中取代基的含义如下：
在虚线中的键可以是单键或双键，在双键分别处于5,6位及13,14位的
情况下，所述双键可呈顺式或反式取向，
Q及Z表示羟基，
R1表示直链或支链C1-10烷基，
R3表示直链或支链的饱和或不饱和的C4-6烃基或者C4-10烷基环烷基或
环烷基或者苯基、C7-10烷基芳基或杂芳基，其任选取代有烷基、卤素原子或

\t三氟甲基，
Y是指(CH2)n基团或者O或S原子，且
n＝0-3，
所述方法的特征是通式(IV)酸
其中虚线、Q、Z、R3、Y及n在式中的含义如上定义，
a.)用2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)活化并使所得经活化的羧
酸中间体在碱存在下与任选经活化的具有通式R1OH的醇反应，其中R1的
含义如上定义，或
b.)用卤代甲酸直链或支链C1-6烷基酯活化并使所得混合酐与任选经活
化的具有通式R1OH的醇反应，其中R1的含义如上定义，或
c.)用一缩二碳酸直链或支链C1-8二烷基酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·比肖夫，A·博迪斯，M·科穆韦斯马尔斯，G·哈瓦西，
申请(专利权)人：奇诺因药物和化学工厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU