新型抗细菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的可以抑制FabI酶活性的具有化学式(I)的化合物，并且这些化合物对于治疗细菌感染是有用的。本发明专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的抑制FabI酶活性的具有化学式(I)化合物，这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。本专利技术的化合物是抑制FabI蛋白的抗细菌化合物，FabI蛋白是一种在脂肪酸生物合成途径中的NADH依赖性烯酰-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。脂肪酸合酶(FAS)参与所有生物体中的饱和脂肪酸的总生物合成途径，但是在它们中FAS的结构组织有很大的差别。脊椎动物和酵母的FAS的显著特征是：所有的酶活性被编码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)是以复合物的形式存在的。相比之下，在细菌FAS中，各合成步骤是由一个独特的单功能酶催化的，并且ACP是一种离散的蛋白。因此，有可能通过使用抑制剂阻断合成步骤中的一个步骤来选择性地抑制细菌FAS。NADH依赖性烯酰-ACP还原酶(Fab I)参与细菌脂肪酸生物合成的每一轮所涉及的四个反应步骤中的最后一步。因此，FabI酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。已经表明FabI酶构成了主要病原体(例如大肠杆菌)中的重要靶标(希斯(Heath)等人，《物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1995，270，26538；伯格勒(Bergler)等人，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)2000，275，4654)。因此，抑制FabI的化合物作为抗细菌剂可以是有用的。在WO-01/26652、WO-01/26654、和WO-01/27103中已经披露了具有FabI酶抑制活性的化合物。在WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中已经披露了具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮化合物。国际专利申请WO 2007/053131披露了用于潜在用作FabI抑制剂的不同的化合物。国际专利申请号WO 2011/061214也公开了用于潜在用作FabI抑制剂的不同化合物。然而，这些文件均没有披露直接附接到羰基基团的含双键的氮基杂环烷基基团，该羰基基团是α至烯烃。本专利技术涉及一种具有化学式(I)的化合物其中每个Zx独立地代表-[C(Rz8)(Rz9)]n-，其中n是1或2；Rz8和Rz9独立地代表氢或一个选自R3或R4的取代基；R1是氢、C1-4烷基或卤素；R2是氢、C1-4烷基或卤素；Rx代表：其中Xx代表C(H)、C(Ry1)或N；Ry1代表一个至三个可任选的取代基，这些取代基各自独立地选自氢、卤素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；Ry2和Ry3各自独立地代表氢或-Q1-R5；每个Q1独立地代表一个直接键或-C(O)-；R5代表氢、C1-6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q2)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q3)；Q2代表卤素、-CN、-OC1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-CN、C1-3烷基或-OC1-3烷基，后面的两个烷基基团本身任选地被氟取代)；Q3代表卤素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；其中Xx代表C(H)或N；Z1代表-X1-O-X1a-、-X2-N(Rz3)-X2a-或-X3-S-X3a-；X1、X2和X3独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(Rz4)(Rz5)-；X1a、X2a和X3a独立地代表一个直接键或-V1-C(Rz1)(Rz2)-；V1代表一个直接键或-C(O)-；Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5独立地代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C1-3烷基)；其中Xx代表C(H)或N；Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-或-C(O)-；Z3代表一个直接键(由此形成一种7元环)或-CH2-(由此形成一种8元环)；环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香族的或非-芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一个至三个(例如一个或两个)杂原子(例如选自N和O)的5元或6元环，并且该环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自＝O和Rz8；Rz6、Rz7和Rz8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基选自＝O、-OC1-4烷基和卤素；每个R3独立地代表氢、卤素、-OR10或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；每个R4独立地代表氢、卤素或-T1-R20；每个T1独立地代表一个直接键、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(R21)-或-S(O)n1-；n1代表0、1或2；每个R10和每个R20独立地代表C1-6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自＝O和Y1)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自Y2)；R21代表氢或C1-6烷基；每个Y1独立地代表卤素、-O-R30、-CN、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-O-C1-3烷基和C1-3烷基)；每个Y2独立地代表卤素、-OC1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；每个R30独立地代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-O-C1-3烷基和C1-3烷基)，或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐)。具有化学式(I)的上述化合物(或其盐)在此可以称作“本专利技术的化合物”。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如，通过将具有化学式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一种适当的酸或碱的一个或多个当量、任选地在一种溶剂中或在一种该盐不可溶于其中的介质中进行反应，随后使用标准本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物其中每个Zx独立地代表‑[C(Rz8)(Rz9)]n‑，其中n是1或2；Rz8和Rz9独立地代表氢或一个选自R3或R4的取代基；R1是氢、C1‑4烷基或卤素；R2是氢、C1‑4烷基或卤素；Rx代表：(i)其中Xx代表C(H)、C(Ry1)或N；Ry1代表一个至三个可任选的取代基，各自独立地选自氢、卤素、‑CN、‑O‑C1‑6烷基或C1‑6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；Ry2和Ry3各自独立地代表氢或‑Q1‑R5；每个Q1独立地代表一个直接键或‑C(O)‑；R5代表氢、C1‑6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q2)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q3)；Q2代表卤素、‑CN、‑OC1‑6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、‑CN、C1‑3烷基或‑OC1‑3烷基，后面的两个烷基基团本身任选地被氟取代)；Q3代表卤素、‑CN、‑O‑C1‑6烷基或C1‑6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；(ii)其中Xx代表C(H)或N；Z1代表‑X1‑O‑X1a‑、‑X2‑N(Rz3)‑X2a‑或‑X3‑S‑X3a‑；X1、X2和X3独立地代表一个直接键、‑C(O)‑或‑C(Rz4)(Rz5)‑；X1a、X2a和X3a独立地代表一个直接键或‑V1‑C(Rz1)(Rz2)‑；V1代表一个直接键或‑C(O)‑；Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5独立地代表氢、C1‑6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C1‑3烷基)；(iii)其中Xx代表C(H)或N；Z2代表‑C(Rz6)(Rz7)‑或‑C(O)‑；Z3代表一个直接键(由此形成一种7元环)或‑CH2‑(由此形成一种8元环)；环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香族的或非‑芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一个至三个杂原子(例如选自N和O)的5元或6元环，并且该环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自＝O和Rz8；Rz6、Rz7和Rz8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基选自＝O、‑OC1‑4烷基和卤素；每个R3独立地代表氢、卤素、‑OR10或C1‑6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；每个R4独立地代表氢、卤素或‑T1‑R20；每个T1独立地代表一个直接键、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)‑O‑、‑O‑C(O)‑、‑C(O)‑N(R21)‑或‑S(O)n1‑；n1代表0、1或2；每个R10和每个R20独立地代表C1‑6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自＝O和Y1)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自Y2)；R21代表氢或C1‑6烷基；每个Y1独立地代表卤素、‑O‑R30、‑CN、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、‑O‑C1‑3烷基和C1‑3烷基)；每个Y2独立地代表卤素、‑OC1‑6烷基或C1‑6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；每个R30独立地代表氢、C1‑6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、‑O‑C1‑3烷基和C1‑3烷基)，或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.10 EP 12180103.91.一种具有化学式(I)的化合物
其中
每个Zx独立地代表-[C(Rz8)(Rz9)]n-，其中n是1或2；
Rz8和Rz9独立地代表氢或一个选自R3或R4的取代基；
R1是氢、C1-4烷基或卤素；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
Rx代表：
(i)
其中
Xx代表C(H)、C(Ry1)或N；
Ry1代表一个至三个可任选的取代基，各自独立地选自氢、卤
素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地
被一个或多个氟原子取代)；
Ry2和Ry3各自独立地代表氢或-Q1-R5；
每个Q1独立地代表一个直接键或-C(O)-；
R5代表氢、C1-6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任
选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q2)、芳基或杂
芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取

\t代基选自Q3)；
Q2代表卤素、-CN、-OC1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子
取代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代
基取代，这些取代基选自卤素、-CN、C1-3烷基或-OC1-3烷基，后面的
两个烷基基团本身任选地被氟取代)；
Q3代表卤素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个
烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；
(ii)
其中
Xx代表C(H)或N；
Z1代表-X1-O-X1a-、-X2-N(Rz3)-X2a-或-X3-S-X3a-；
X1、X2和X3独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(Rz4)(Rz5)-；
X1a、X2a和X3a独立地代表一个直接键或-V1-C(Rz1)(Rz2)-；
V1代表一个直接键或-C(O)-；
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5独立地代表氢、C1-6烷基(任选地被
一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任
选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C1-3烷
基)；
(iii)
其中
Xx代表C(H)或N；
Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-或-C(O)-；
Z3代表一个直接键(由此形成一种7元环)或-CH2-(由此形
成一种8元环)；
环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香
族的或非-芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一
个至三个杂原子(例如选自N和O)的5元或6元环，并且该环任选
地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自＝O和Rz8；
Rz6、Rz7和Rz8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基
取代的C1-6烷基，这些取代基选自＝O、-OC1-4烷基和卤素；
每个R3独立地代表氢、卤素、-OR10或C1-6烷基(任选地被一个
或多个卤素(例如氟)原子取代)；
每个R4独立地代表氢、卤素或-T1-R20；
每个T1独立地代表一个直接键、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、
-C(O)-N(R21)-或-S(O)n1-；
n1代表0、1或2；
每个R10...

【专利技术属性】
技术研发人员：JEG贵勒蒙特，DFA兰科伊斯，MMS莫特，WMA巴勒曼斯，A考尔，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE