一种双醋瑞因晶体及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种可高效获得高纯度双醋瑞因的方法，通过对双醋瑞因溶剂化物洗涤即可得到高纯度化合物；同时，提供双醋瑞因溶剂化物的结晶形态，及制备该结晶形态的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于治疗退行性骨关节疾病的双醋瑞因晶体，该晶体的制备方法以及纯化双醋瑞因的方法。
技术介绍
    双醋瑞因是一种新的白介素（IL-1）抑制剂，临床研究表明，双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAIDs更强的后续效应和更好的安全性，是一种有效治疗骨关节炎的药物。化学名称为4，5-二乙酰基-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸。其具体结构式为：双醋瑞因的合成已有很多文献报道，这些文献中大部分采用芦荟素作为起始材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应，得到双醋瑞因。对于双醋瑞因的精制步骤可选择采用高速逆流色谱法，层析柱法或重结晶法，对于前两种方法存在设备投资大、实际操作不方便的缺陷，对于重结晶法，由于双醋瑞因可溶于热乙醇、碳酸钠和氢氧化钠等溶剂，但在碱性溶液中溶解后再提取会导致杂质含量较多，纯化效果不佳，需要进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物。EP0636602中公开了纯化双醋瑞因的方法，首先将粗品双醋瑞因在二氯甲烷中用三乙胺成盐，并将溶液过滤，滤液用乙酸水溶液酸化，并用32%盐酸进一步酸化，离心，在70-80℃干燥，在回流加热3小时条件下从2-甲氧基乙醇中结晶，冷却，将沉淀物离心，所得固体重新悬浮于去离子水中，再次离心，用水洗涤6次，最后干燥，得纯化双醋瑞因，总产率为74%。另公开一种纯化双醋瑞因方法，将粗品双醋瑞因在100℃下加热15分钟的条件下从二甲基乙酰胺和乙酸酐中结晶，趁热过滤，冷却至0-2℃，离心并干燥；然后按照上述结晶过程，从二甲基乙酰胺中再进行两次结晶的操作，将所得结晶在乙醇中回流加热1小时，冷却至0-2℃，离心，用去离子水洗涤以除去大部分醇，干燥得纯化双醋瑞因，总产率为65%。上述纯化过程操作繁琐，工业化难以实现，产率过低，纯化效果也不尽人意。专利技术人为了得到高纯度的双醋瑞因，优化双醋瑞因的纯化过程，在对双醋瑞因结晶形式和结晶过程做了大量研究后，得到一种新的双醋瑞因晶体，并提供该晶体的制备方法，利用该晶体对双醋瑞因进行纯化，能够得到高纯度的双醋瑞因，且方法简单，易于工业化。
技术实现思路
    专利技术人经过大量研究发现，利用将双醋瑞因制成溶剂化物再将溶剂分子除去的方法，可高效制得高纯度的双醋瑞因，并由此开发出一种双醋瑞因溶剂化物的晶体，该晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有很好的稳定性。同时，专利技术人还开发出制备该双醋瑞因晶体的方法。专利技术人经过大量研究发现，通过制得的双醋瑞因晶体可以实现对双醋瑞因高效纯化，得到高纯度的双醋瑞因，方法简单易行，适合工业化生产。本专利技术开发的双醋瑞因晶体具有如下的X-射线粉末衍射数据：以上X-射线粉末衍射数据中的±0.2为测量误差。X-射线粉末衍射检测条件：CuKα辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝ss=1°。双醋瑞因晶体经单晶X-射线衍射，测得晶胞参数表征如下：    单晶X-射线衍射检测条件：CCD-X射线单晶衍射仪，温度：101K,单晶尺寸：0.70*0.35*0.30mm。经YRT-3熔点仪测得该晶体的熔程为241℃-243℃，此晶体具有较高的熔点，热稳定性好。本专利技术的另一目的是提供双醋瑞因晶体的制备方法，所采用的方法都能得到高产率的双醋瑞因晶体。第一种制备双醋瑞因晶体的方法，是通过重结晶法制得双醋瑞因晶体，该方法为将双醋瑞因在混合溶剂中重结晶，得到双醋瑞因晶体，其中，混合溶剂包括二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A。上述双醋瑞因晶体制备方法的重结晶步骤为：（1）将二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A混合，得混合溶剂；（2）将双醋瑞因溶于混合溶剂中；（3）析晶；（4）回收双醋瑞因晶体。对能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的种类进行筛选，经过专利技术人大量的试验研究，确定能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷，优选的为丙酮和乙酸乙酯。对上述双醋瑞因晶体制备方法中所用混合溶剂进行研究，发现将混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比控制在1：0-4时，制得的双醋瑞因晶体具有较好的产率。当混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比控制在1:3-4时，双醋瑞因晶体的析晶速度较优。上述双醋瑞因晶体制备方法的步骤（2）中，双醋瑞因在加热条件下溶于混合溶剂，当温度控制在40℃-80℃时，双醋瑞因能完全溶于混合溶剂中，优选温度为50℃-65℃。步骤（3）中，析晶温度为0℃-40℃，析晶时间为6-8h。另一种制备双醋瑞因晶体的方法，是通过反溶剂重结晶法制得，该方法为双醋瑞因在正溶剂和反溶剂条件下进行反溶剂重结晶，其中正溶剂为二甲基甲酰胺，反溶剂为能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂。上述双醋瑞因晶体的制备方法的反溶剂重结晶步骤为：（1）将双醋瑞因溶于正溶剂，得药物溶液；（2）向药物溶液中加入反溶剂；（3）析晶；（4）回收双醋瑞因晶体。上述双醋瑞因晶体的制备方法中，对反溶剂进行筛选，确定反溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲苯，优选的为二氯甲烷和异丙醇。上述双醋瑞因的制备方法，是通过正溶剂和反溶剂的相互配合，将双醋瑞因先溶于正溶剂，再通过加入反溶剂，减小双醋瑞因的溶解度，发生双醋瑞因析晶的现象，得到双醋瑞因晶体，为了更好的控制正、反溶剂的用量比，使制得的双醋瑞因晶体有较好的产率，经过试验确定正溶剂与反溶剂的体积比为1：2-5。当正溶剂与反溶剂的体积比在1:4-5时，双醋瑞因晶体的析晶速度较优。上述双醋瑞因晶体的制备方法，步骤（3）中，双醋瑞因在温度为0℃-40℃时析晶，析晶时间为6-8h。通过上述方法制得的双醋瑞因晶体在通过简单的水洗后即得高纯度双醋瑞因，纯化方法操作简单，能够高效去除双醋瑞因中的杂质，确保原料药的化学纯度。具体步骤为：（1）将双醋瑞因晶体加入水中搅拌；（2）抽滤，水洗，干燥，得纯化双醋瑞因。上述纯化双醋瑞因的方法中，得到的双醋瑞因具有98%以上的纯度，优选得到的双醋瑞因具有99%以上的纯度。本专利技术提供含有上述双醋瑞因晶体的药物组合物在制备预防或治疗退行性关节疾病的药物中的应用。附图说明图1 双醋瑞因晶体的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）图2双醋瑞因晶体晶胞堆积图（实施例1）图3双醋瑞因晶体的热重分析图谱（实施例1）图4纯化后双醋瑞因的X-射线粉末衍射图谱（实施例13）图5纯化后双醋瑞因的热重分析图谱（实施例13）图6双醋瑞因晶体经高温(60℃，10天)试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）图7双醋瑞因晶体经高湿（RH92.5%，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双醋瑞因晶体，所述双醋瑞因晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有如下所示的X‑射线粉末衍射数据：                                                       。

【技术特征摘要】
1.一种双醋瑞因晶体，所述双醋瑞因晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有如下所示的X-射线粉末衍射数据：
                                                       。
2.一种制备权利要求1所述双醋瑞因晶体的方法，其特征在于，所述方法包括将双醋瑞因在混合溶剂中重结晶，其中，混合溶剂包括二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A。
3.根据权利要求2所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述方法的重结晶步骤为：
（1）将二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A混合，得混合溶剂；
（2）将双醋瑞因溶于混合溶剂中；
（3）析晶；
（4）回收双醋瑞因晶体。
4.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自丙酮和乙酸乙酯。
6.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比为1：0-4。
7.根据权利要求2或3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的体积比为1：3-4。
8.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双醋瑞因在40℃-80℃条件下溶于混合溶剂中。
9.根据权利要求8所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双醋瑞因在50℃-65℃条件下溶于混合溶剂中。
10.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶温度为0℃-40℃。
11.根据权利要求3所述双醋瑞因晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，析晶时间为6-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：周浩辉，林国良，张保国，王圣涛，
申请(专利权)人：北京万生药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11