奥贝胆酸的制备、用途和固体形式制造技术

本发明专利技术涉及奥贝胆酸：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物。奥贝胆酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。本发明专利技术还涉及奥贝胆酸的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术概要本专利技术涉及奥贝胆酸(obeticholic acid) (一种FXR的激动剂)、奥贝胆酸的制备方法、包含奥贝胆酸的药物制剂及所述药物制剂的治疗用途。本专利技术涉及特征在于包括在约4.2、6.4、9.5、12.5和16.7o 2θ处的特征峰的X射线衍射图的结晶奥贝胆酸C型。结晶奥贝胆酸C型的特征在于基本类似于图5所示X射线衍射图的X射线衍射图，且其特征还在于在约98±2℃处具有吸热值的示差扫描量热法(DSC)温谱图。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸；并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯；使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO4反应形成3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯；使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯；使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸；使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，并将结晶奥贝胆酸转化成奥贝胆酸1型的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中将结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型包括将结晶奥贝胆酸C型溶于NaOH水溶液中并加入HCl的步骤。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸在约85℃-约110℃的温度下在碱性水溶液中进行。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在约100℃-约105℃的温度下和在约4-约5巴的压力下进行。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在约20℃-约60℃的温度下进行。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯在约-50℃-约-70℃的温度下在BF3存在下在极性非质子溶剂中进行。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯在约-10℃-约-30℃的温度下在极性非质子溶剂中进行。本专利技术涉及用于制备奥贝胆酸1型的方法，其中将3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO4反应形成3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯加热约3小时，并将反应混合物的pH用碱性水溶液调节至约6.5-约8.0的pH值。本专利技术涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物，其效能(potency)大于约98%、大于约98.5%、大于约99.0%或大于约99.5%。本专利技术涉及包含通过本专利技术的方法产生的奥贝胆酸1型和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术涉及治疗或预防受试者的FXR介导的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有效量的奥贝胆酸1型。所述疾病或病况选自胆道闭锁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4.2、6.4、9.5、12.5和16.7º 2θ处的特征峰的X射线衍射图。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.19 US 61/6615311.一种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4.2、6.4、9.5、12.5和16.7o 2θ处的特征峰的X射线衍射图。
2.一种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于基本类似于图5所示的X射线衍射图的X射线衍射图。
3.权利要求1的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4.2、6.4、9.5、12.5、12.6、15.5、15.8、16.0、16.7和19.0o 2θ处的特征峰的X射线衍射图。
4.权利要求1或权利要求3的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4.2、6.4、8.3、9.5、11.1、12.2、12.5、12.6、15.5、15.8、16.0、16.3、16.7、18.6和19.0o 2θ处的特征峰的X射线衍射图。
5.权利要求1或3-4中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约4.2、6.4、8.3、9.5、11.1、12.2、12.5、12.6、15.5、15.8、16.0、16.3、16.7、17.0、17.8、18.6、18.8、19.0、20.5和20.9o 2θ处的特征峰的X射线衍射图。
6.权利要求1-5中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其中所述X射线衍射图使用Cu Kα辐射在衍射计上收集。
7.权利要求1-6中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征在于包括在约12.0-约12.8和约15.4-约21.0处的特征峰的X射线衍射图。
8.一种结晶奥贝胆酸C型，其特征在于在约98±2℃处具有吸热值的示差扫描量热法(DSC)温谱图。
9.权利要求1-8中任一项的结晶奥贝胆酸C型，其特征还在于在约98±2℃处具有吸热值的示差扫描量热法(DSC)温谱图。
10.一种用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括奥贝胆酸的晶体形式作为合成中间体。
11.一种用于制备奥贝胆酸1型的方法，所述方法包括将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
12.权利要求11的方法，所述方法包括以下步骤
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
13.权利要求11-12中任一项的方法，所述方法包括以下步骤
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
14.权利要求11-13中任一项的方法，所述方法包括以下步骤
使3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
15.权利要求11-14中任一项的方法，所述方法包括以下步骤
使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
16.权利要求11-15中任一项的方法，所述方法包括以下步骤
使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯，
使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
17.权利要求11-16中任一项的方法，所述方法包括以下步骤
使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO4反应形成3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯，
使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯，
使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸，和
将结晶奥贝胆酸转化为奥贝胆酸1型。
18.权利要求10-17中任一项的方法，其中所述结晶奥贝胆酸是C型。
19.权利要求18的方法，其中结晶奥贝胆酸C型的特征在于类似于图5所示X射线衍射图的X射线衍射图。
20.权利要求18或19中任一项的方法，其中所述结晶奥贝胆酸C型从乙酸正丁酯结晶出来。
21.权利要求11-17中任一项的方法，其中将结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型包括将结晶奥贝胆酸C型溶于NaOH水溶液中并加入HCl的步骤。
22.权利要求21的方法，其中将分离的结晶奥贝胆酸C型在约80℃下真空干燥。
23.权利要求12-17中任一项的方法，其中使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应形成结晶奥贝胆酸在约85℃-约110℃的温度下在碱性水溶液中进行。
24.权利要求23的方法，其中所述温度为约90℃-约105℃。
25.权利要求23-24中任一项的方法，其中所述碱性水溶液是NaOH水溶液。
26.权利要求25中任一项的方法，其中所述碱性水溶液是50% wt NaOH溶液和水的混合物。
27.权利要求13-17中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气反应形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在约20℃-约40℃温度下和在约4-约5巴的压力下进行。
28.权利要求27的方法，其中反应混合物的有机相用活性碳处理。
29.权利要求27-28中任一项的方法，其中所述温度为约25℃-约35℃。
30.权利要求27-29中任一项的方法，其中所述压力为约4.5-约5.5巴。
31.权利要求27-30中任一项的方法，其中将氢化反应混合物搅拌约1小时。
32.权利要求27-31中任一项的方法，其中将E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气的反应加热至约100℃，并搅拌约2小时-约5小时。
33.权利要求27-32中任一项的方法，其中将E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气的反应加热至约100℃，并搅拌约3小时。
34.权利要求14-17中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在约20℃-约60℃的温度下进行。
35.权利要求34的方法，其中所述温度为约20℃-约25℃。
36.权利要求34-35中任一项的方法，其中使E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH的反应在甲醇、水和NaOH溶液中进行。
37.权利要求34-36中任一项的方法，其中所述NaOH溶液为50% wt水性溶液。
38.权利要求15-17中任一项的方法，其中使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应形成E-或E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯在约-50℃-约-70℃的温度下在BF3存在下在极性非质子溶剂中进行。
39.权利要求38的方法，其中所述极性非质子溶剂是二氯甲烷。
40.权利要求38-39中任一项的方法，其中所述BF3为乙腈中的16% wt溶液。
41.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述温度为约-60℃-约-65℃。
42.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：A施泰纳，H维纳伦德普尔森，E乔利博瓦，M雷沃林斯基，R格罗斯，E夏普，F迪巴斯费希尔，A埃伯林，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US