用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物：I其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2a如本文描述和定义的，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及如同本文描述和定义的通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合、和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。专利技术背景本专利技术涉及抑制MKNK1激酶（也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1）和/或MKNK2激酶（也称为MAP激酶相互作用激酶， Mnk2）的化学化合物。人类MKNK包含四种由两种基因（基因符号MKNK1和MKNK2）通过可变剪接而编码的蛋白质的组。 b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域是非常类似的，并且在子域VII中含有独特的DFD (Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中通常是DFG (Asp-Phe-Gly)，并且表明变更ATP结合[Jauch等，Structure 13，1559-1568，2005和Jauch等，EMBO J25，4020-4032，2006]。MKNK1a结合并且由ERK和p38 MAP激酶活化，而不由JNK1活化。MKNK2a结合并且仅由ERK活化。MKNK1b在所有条件下具有低活性，并且MKNK2b具有基础活性，独立于ERK或者p38 MAP激酶[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374，5月1日，2008]。MKNK已被证实磷酸化真核起始因子4E（eIF4E）、异质性核RNA-结合 蛋白A1（hnRNP A1）、多聚嘧啶序列结合蛋白相关性剪接因子（PSF）、细胞质磷脂酶A2（cPLA2）和Sprouty 2（hSPRY2）[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374，5月1日，2008]。eIF4E是在多种癌中扩增的致癌基因 ，并且仅通过MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等，Cell Cycle 7:16，2466-2471，2008；Ueda等，Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G 和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E 的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek 等,Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”被更有效地翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等, Frontiers in Bioscience 5359-5374, 5月 1日，2008]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，使得 48S复合物能沿“弱mRNA”移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等, Clin Cancer Res. 16(1): 240-8, 2010]。其它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用， 因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡 MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等, Genes Cells 12, 1133–1140, 2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与 HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等, J.Biol.Chem. 282, 4243–4252, 2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活(而非激酶死亡)的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有 S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变模拟了在MKNK1 磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长 [Wendel HG等, Genes Dev.21(24):3232-7, 2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑素瘤肺转移的生长(outgrowth)以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等, Cancer Res.71(5):1849-57, 2011]。通过免疫组织化学来筛选胰腺导管腺癌患者群，证实了eIF4E磷酸化与发病级别、疾病早发和较差的预后相关联。此外，基于临床前体外发现提出，MNK/eIF4E通路代表由胰腺导管腺癌细胞为承受化疗治疗（例如吉西他滨）所使用的逃脱途径（escape route）[Adesso L等，Oncogene. 2012，7月16日]。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性机制，在多发性骨髓瘤细胞系和初级样本中激活MKNK1激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNK1的基因沉默阻碍了rapalog诱导的c-myc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素几乎不影响myc蛋白的表达，但是当与MKNK抑制剂组合时，去掉myc蛋白表达。这些数据对于与mTOR抑制剂的联合治疗的治疗性靶向MKNK激酶提供了基本原理[Shi Y等，Oncogene. 2012，2月27日]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物已公开于现有技术中用于治疗或预防不同的疾病：US 2011/0160203 A1（ArQule）提出了取代的吡咯并-氨基嘧啶化合物作为抗有丝分裂试剂。该美国专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的一个具体实例（参见第93页）。因此在下文中，不要求保护该化合物。WO 2008/006547（Develogen）涉及吡咯并嘧啶化合物及其用于治疗疾病的用途，其可以通过抑制激酶活性Mnk1和/或Mnk2来影响。该PCT专利申请的权利要求1的通式(1)不涵盖本专利技术的吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在权利要求18和19 中公开了一个单独的吲唑-吡咯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物：I其中：R1a   表示氢原子或者卤素原子或者氰基‑、C1‑C3‑烷基‑或者卤代‑C1‑C3‑烷基‑基团；R1b  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3或者‑SF5基团；R1c  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3或者‑SF5基团；R1d  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR5aR5b、‑SCF3或者‑SF5基团；R2a  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、‑C2‑C6‑烯基‑R3、‑C2‑C6‑炔基‑R3、C3‑C6‑环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基‑、–(CH2)q‑X‑(CH2)p‑R3；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R2b  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、‑C2‑C6‑烯基‑R3、‑C2‑C6‑炔基‑R3、C3‑C6‑环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基‑、–(CH2)q‑X‑(CH2)p‑R3；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；条件是R2a和R2b的至少之一不同于氢；X   表示键或者选自以下的二价基团： –O‑、‑S‑、‑S(=O)‑、‑S(=O)2‑、‑S(=O)(NR3a)‑、‑S(=O)2‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑S(=O)2‑、‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑、‑C(=O)‑O‑、‑O‑C(=O)‑、‑C(=S)‑O‑、‑O‑C(=S)‑、‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑(NR3b)‑、‑O‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑O‑；R3  表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R3a  表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；R3b  表示氢原子或者选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；或者R3与R3a或者R3b共同表示3至10元杂环烷基或者4至10元杂环烯基，其任选地相同或者不同地被C1‑C6‑烷基‑、卤素‑、羟基‑或者氰基‑取代一次或多次；R4    表示卤素‑、羟基‑、氧代‑（O=）、氰基‑、硝基‑、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、羟基‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、R5‑O‑、‑C(=O)‑R5、‑C(=O)‑O‑R5、‑O‑C(=O)‑R5、‑N(R5a)‑C(=O)‑R5b、‑N(R5a)‑C(=O)‑NR5bR5c、–NR5aR5b、‑C(=O)‑NR5aR5b、R5‑S‑、R5‑S(=O)‑、R5‑S(=O)2‑、‑N(R5a)‑S(=O)‑R5b、‑S(=O)‑NR5aR5b、‑N(R5a)‑S(=O)2‑R5b、‑S(=O)2‑NR5aR5b、‑S(=O)(=NR5a)R5b、‑S(=O)(=NR5a)R5b或者‑N=S(=O)(R5a)R5b；R5  表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或者C3‑C6‑环烷基‑基团；R5a  表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或者C3‑C6‑环烷基‑基团；R5b  表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或者C3‑C6‑环烷基‑基团；R5c  表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或者C3‑C6‑环烷基‑基团；或者R5a和R5b、或者R5a和R5c、或者R5b和R5c 共同形成C2‑C6‑亚烷基，其中一个亚甲基任选地被‑O‑、‑C(=O)‑、‑NH‑、或者‑N(C1‑C4‑烷基)‑替换；p   表示0、1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.26 EP 12186034.0;2013.02.14 EP 13155246.51.通式I的化合物：
I
其中：
R1a   表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、C1-C3-烷基-或者卤代-C1-C3-烷基-基团；
R1b  表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C7-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基团；
R1c  表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C7-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基团；
R1d  表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C3-C7-环烷基氧基-、(3至10元杂环烷基)-O-、–NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基团；
R2a  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基-、-C2-C6-烯基-R3、-C2-C6-炔基-R3、C3-C6-环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基-、–(CH2)q-X-(CH2)p-R3；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；
R2b  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基-、-C2-C6-烯基-R3、-C2-C6-炔基-R3、C3-C6-环烷基、(3至10元杂环烷基)、4至10元杂环烯基、芳基、杂芳基、氰基-、–(CH2)q-X-(CH2)p-R3；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；
条件是R2a和R2b的至少之一不同于氢；
X   表示键或者选自以下的二价基团： –O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(NR3a)-、-S(=O)2-(NR3a)-、-(NR3a)-S(=O)2-、-C(=O)-、-(NR3a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-、-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-、-O-C(=O)-(NR3a)-、-(NR3a)-C(=O)-O-；
R3  表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R4基团取代；
R3a ...

【专利技术属性】
技术研发人员：L沃特曼，U克拉尔，G克特绍，F皮勒，P利瑙，K佩特森，A赫格巴特，D聚尔茨勒，K格雷厄姆，A里希特，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE