本发明专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类含3-氧代葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C3的烷基、OR3和SR4；R2选自C1-C5的烷基和OR5；其中，R3-R5选自C1-C5的烷基。
【技术实现步骤摘要】
含3-氧代葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
本专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本专利技术涉及对糖尿病有治疗作用的含3-氧代葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n=0-3。中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n=1-3。中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：其中，X为共价键或低级亚烷基。本专利技术公开了一类含3-氧代葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有通式(I)的化合物具有下述结构式：其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C3的烷基、OR3和SR4；R2选自C1-C5的烷基和OR5；其中，R3-R5选自C1-C5的烷基。优选以下通式(I)化合物，其中，R1选自F、Cl、Me、OMe和SMe；R2选自C1-C3的烷基和OR5；其中，R5选自C1-C3的烷基。更优选通式(I)的化合物具有以下结构，本专利技术所述通式(I)化合物通过以下路线合成：化合物II在酸催化下使用苯甲醛或者苯甲醛二甲基缩醛处理得到化合物III，所述酸选自各种无机酸和有机酸，优选甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸和硫酸；化合物III使用保护基PG保护3-OH得到化合物IV，所述PG选自TBDMS(叔丁基二甲基硅基)、TBDPS(叔丁基二苯基硅基)和TIPS(三异丙基硅基)，对应的试剂分别为TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)、TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)和TIPSCl(三异丙基氯硅烷)；化合物IV使用在碱存在下用MeOCH2Cl处理得到化合物V，所述碱选自有机碱，优选三乙胺和二异丙基乙基胺；化合物V脱去保护基得到化合物VI，所使用的试剂选自TBAF、HF·吡啶、HF·三乙胺；化合物VI氧化得到化合物VII，氧化条件选自Ac2O/DMSO、(COCl)2/DMSO/Et3N、PCC(pyridiniumchlorochromate)和PDC(pyridiniumdichromate)，优选Ac2O/DMSO；化合物VII在酸存在下脱去保护基，得到化合物I，所述酸选自各种无机酸和有机酸，优选甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸和硫酸；其中，R1和R2的定义如前所述。本专利技术所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。本专利技术所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。本专利技术所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过尿糖模型验证的。本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例11-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧-3-氧代-β-D-吡喃葡萄糖(I-1)A.一只250mL的圆底烧瓶中加入20.44g(50mmol)化合物II-1、22.83g(150mmol)苯甲醛二甲基缩醛、3g樟脑磺酸(CSA)和120mL干燥的DMF，而后升温在60℃下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物冷却到室温后倾倒到400mL冰水中，搅拌，用200mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物III-1。白色固体，182-183℃。产率83%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.45-7.47(m,2H,Ar-H),7.36-7.40(m,4H,Ar-H),7.28(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),7.21(dd,1H,J=2.0Hzand8.4Hz,Ar-H),7.08(d,2H,J=8.8Hz,Ar-H),6.83(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),5.60(s,1H,PhCHO2),5.31(d,1H,J=3.6Hz,OH),5.13(d,1H,J=5.6Hz,O本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1‑C3的烷基、OR3和SR4；R2选自C1‑C5的烷基和OR5；其中，R3‑R5选自C1‑C5的烷基。
【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的化合物，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-C3的烷基、OR3和SR4；R2选自C1-C5的烷基和OR5；其中，R3-R5选自C1-C5的烷基。2.权利要求1所定义的具有通式(I)结构的化合物，其中，R1选自F、Cl、Me、OMe和SMe；R2选自C1-C3的烷基和OR5；其中，R5选自C1-C3的烷基。3.权利要求2所定义的具有通式(I)结构的化合物，选自下列化合物，4.合成权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物的方法：化合物II在酸催化下使用苯甲醛或者苯甲醛二甲基缩醛处理得到化合物III，所述酸选自甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、硫酸；化合物III使用保护基PG保护3-OH得到化合物IV，所述PG选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基，对应的试剂分别为叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷；化合物IV在碱存在下用MeOCH2Cl处理得到化合物V...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，王玉丽，刘巍，吴疆，谢亚非，刘钰强，徐为人，汤立达，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12
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