与炎性肠病有关的抗原制造技术

结合纤维连接蛋白的ED-A同种型的特异性结合成员，其可用于炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的治疗、诊断、检测和/或成像方法中，和/或用于将缀合至该特异性结合成员的分子递送至IBD组织。该特异性结合成员可(例如)缀合至免疫抑制性或抗炎性分子，例如白介素-10。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】与炎性肠病有关的抗原
本专利技术是关于炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD)的治疗和检测。本 专利技术牵涉结合纤维连接蛋白的ED-A同种型的特异性结合成员的使用，特别是结合纤维连 接蛋白的结构域ED-A的特异性结合成员。该特异性结合成员可（例如）缀合至免疫抑制 性或抗炎性分子，例如白介素-10。 【先前技术】 炎性肠病（Inf lammatory Bowel Disease，IBD)是一群影响结肠与小肠的 炎性病况。IBD的主要类型为克罗恩氏病（Crohn' s disease，⑶）和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC)。IBD致病机理的特征为造成和维持肠内慢性发炎状态的 不同血管发生性调节作用（Chidlow et al·，2006, Am J Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.，29, G5-G18)。克罗恩氏病可影响胃肠道的任何部分，而溃疡性结肠炎则通常受 限于结肠和直肠 （Summers RW，Elliott DE，Qadir K，Urban JF，Thompson R, Weinstock JV (2003) Am. J. Gastroentol.，98:2034-2041)。依据其严重性，溃疡性结肠炎的治疗可能需 要免疫抑制作用以控制其症状，且治疗经常牵涉施予抗炎性分子。 已知IBD的特征为促炎细胞因子的上调，例如：IFN- γ、IL-6和IL-12 (如 IL-12p70)。例如已知克罗恩氏病与过量的IL-12/IL-23和IFN- γ /IL-17产生有关 (Strober et al. (2007), The Journal of Clinical Investigation, 117(3), 514-521)〇 亦已有克罗恩氏病活跃期间，IL_12p70与IL-23合成的报导$1188 6丨&1.2006，11^1&臟· Bowel Dis. 12:9-15)〇 纤维连接蛋白（Fibronectin(FN))是一种醣蛋白，其在多种正常组织和体液中广 泛表达。其是胞外基质（extracellular matrix(ECM))的组分，并参与许多生物过程，包括 细胞附着、细胞迀移、止血、血栓形成、创伤愈合、组织分化和癌性转化。 不同的FN同种型是藉由原始转录体FN前mRNA(pre-mRNA)的三个区域（ED-A、 ED-B、IIICS)的选择性剪接而产生，其是由细胞因子和胞外pH所调节的过程（Balza(1988) FEBS Lett. , 228, 42-44 ；Carnemolla(1989) J. Cell Biol.,106, 1139-1148 ；Borsi(1990) FEBS Lett. 261,175-178)。纤维连接蛋白含有两个III型球状外结构域（globular extra-domains)，其可进行选择性剪接：ED_A 和 ED-B (ffrench-Constant (1995) Exp. Cell Res.，22, 261-271，Kaspar et al. (2006) Int. J. cancer, 118, 1331-1339)。小鼠纤维连接蛋 白的ED-A和人纤维连接蛋白的ED-A的同一性为96. 7% (这两个90氨基酸的序列之间仅 有3个氨基酸不同）。 经报导乳癌（Jacobs et al. (2002)Human Pathol, 33,29-38,Matsumoto et al. (1999) Jpn.J. Cancer Res. ,90,320-325)和肝癌（Oyama et al. (1989) JBC，264，10331-10334，Tavian et al. (1994) Int. J. Cancer, 56, 820-825)的肿瘤细胞和实 体肿瘤中在mRNA水平上有纤维连接蛋白ED-A的表达，而纤维肉瘤（fibrosarcoma)、横纹 肌肉瘤（rhabdomyosarcoma)和黑色素瘤在分离蛋白质水平上有纤维连接蛋白ED-A的表 达（Borsi et al. (1987) J. Cell Biol. ,104,595-560)。除了癌症，已报导类风湿性关节炎 有纤维连接蛋白的ED-A的表达（W02009/056268)。W02010/078950亦报导了纤维连接蛋白 的ED-A在子宫内膜异位、牛皮癣和牛皮癣性关节炎中的表达，然而组织化学分析显示在多 发性硬化症和溃疡性结肠炎中，ED-A的表达很弱至实际上无表达。Brenmoehl等人发表的 免疫组织化学分析（Int.J. Colorectal Dis. (2007)22:611-623)显示相较于对照组黏膜， ED-A表达在CD患者的发炎肠黏膜的表达降低，而在溃疡性结肠炎则升高。Brenmoehl等人 (2007)亦报导在CD患者的纤维性黏膜（fibrotic mucosa)中，ED-A和ED-B同种型的表达 升高。因为已知所述纤维连接蛋白同种型与创伤愈合相关，故可预期纤维性黏膜中有ED-A 和ED-B同种型表达。以⑶患者的发炎肠粘膜中ED-A表达较衍生自对照组患者的黏膜低， Brenmoehl等人（2007)并未提出⑶（活跃）期间ED-A发生表达。此文件中也没有公开结 合纤维连接蛋白的ED-A同种型的结合成员用于治疗或诊断IBD的用途。 白介素-10 (IL-10)是一种抗炎性细胞因子，其功能为免疫系统的重要调控者。虽 然已知IL-10在免疫系统中具有许多不同的作用，其两种主要活性包括抑制巨噬细胞的细 胞因子产生，以及在T细胞活化期间抑制巨细胞的附属功能（Abbas A, Lichtman A, Pober J.,1994,Cellular and Molecular Immunology. 2nd Ed.Philadelphia:W. B. Saunders Company)。这些作用的效果使得IL-10在免疫系统中主要扮演抗炎性作用。IL-10最初 被称为细胞因子合成抑制因子（cytokine synthesis inhibiting factor(CSIF))，此 蛋白质的发现基于的是其生物活性（Delves P，Roitt I(eds)，1998, Encyclopedia of Immunology, 2nd Ed. San Diego:Academic Press)。因为其众所周知的抗炎性特性，IL-10 疗法被引入作为克罗恩氏病（CD)可能的新颖抗炎性治疗（Fedorak et al. ,Gastroenterol ogy (2000) 119, 1473-1482. ；Schreiber et al., Gastroenterology(2000) 119, 1461-1472 ； Colombel et al·, Gut (2001)49, 42-46)。 Asadullah 等人（Pharmacology Reviews, (2003), 55, 245-269)回顾 了数种 炎性疾病中白介素-10疗法的技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性结合成员，其结合纤维连接蛋白的外结构域A同种型，用于治疗炎性肠病(IBD)的方法，例如克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：G·内里，K·施瓦格尔，M·鲁热克，D·奥哈拉，陈建清，
申请(专利权)人：菲罗根股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT