用于主动免疫治疗的Th1接种疫苗引发制造技术

本发明专利技术包括疫苗组合物和在主动免疫治疗中使用这些疫苗组合物的方法。疫苗组合物包括同种异体性被激活的Thl记忆细胞。组合物还可包括一种或多种疾病相关抗原。这些方法包括施用疫苗组合物以在正常个体或对疾病易感或有最小残留疾病的患者中提供一种Thl足迹。

【技术实现步骤摘要】
用于主动免疫治疗的Th1接种疫苗引发本申请是国际申请号PCT/US2009/059177，国际申请日2009年10月1日，中国申请号200980147749.6，专利技术名称为“用于主动免疫治疗的Th1接种疫苗引发”的分案申请。专利
本专利技术涉及疫苗领域，特别涉及治疗性疫苗方法。确切地说，本专利技术涉及利用含有同种异体细胞的药物组合物来引发增加的Th1记忆的方法，所述Th1记忆随后可被激活和用作癌症和传染性疾病及其它衰老性疾病的主动免疫治疗的佐剂。专利技术背景利用免疫系统的力量来治疗慢性传染性疾病或癌症是免疫治疗的一个主要目标。设计接种疫苗(a/k/a，主动免疫)方法是用于激活免疫系统来特异性识别和防御入侵的病原体。在过去200多年里，主动免疫方法已被用于预防很多传染性疾病，包括天花，狂犬病，伤寒，霍乱，鼠疫，麻疹，水痘，流行性腮腺炎，脊髓灰质炎，乙型肝炎和破伤风及白喉毒素。主动免疫治疗的概念现在正被应用于开发治疗性癌症疫苗，试图治疗已存在的肿瘤或防止肿瘤复发，同时也被用于慢性病毒感染的治疗。然而现行的主动免疫治疗技术在防御很多现代疾病靶标例如HIV/AIDS，丙肝和癌症方面还未取得成功。这一部分原因是由于现有的疫苗接种技术还无能力激起适当类型的免疫反应。针对感染或其它抗原性激发产生的免疫反应类型总体上可通过参与该反应的T辅助(Th)细胞的亚型来区分。免疫反应广义上可被分为两种类型：Th1和Th2。Th1免疫激活是最优化的用于细胞内感染，例如病毒，并且涉及自然杀伤(NK)细胞和可裂解受感染细胞的溶细胞性T细胞(CTL)的激活，而Th2免疫反应是最优化的用于体液(抗体)反应。Th1免疫激活是最为渴望得到用来癌症治疗，和Th2免疫反应是更多地针对特异性抗体的分泌并对肿瘤治疗的重要性相对较低。现有技术疫苗组合物被专门用于激发Th2或体液免疫反应，这对于抗癌症和大多数病毒性疾病是无效的。癌症的根除和缓解的维持需要Th1免疫激活。因此主动免疫治疗的目标之一是开发能够使残留的Th2反应转偏向Th1反应的方法。然而在一些产生潜在有效的抗肿瘤的Th1免疫反应或被治疗性免疫后产生Th1免疫反应的患者中，肿瘤仍然继续不受影响地生长。在Th1免疫患者中缺乏效力和抗肿瘤无效的自然免疫反应被归结于肿瘤具有利用各种不同的策略逃脱来自免疫攻击的能力。这些被肿瘤利用的免疫逃避机制致使免疫系统耐受，并允许肿瘤即使在抗肿瘤效应子机制通过主动免疫被特异性上调后也不受免疫监视无阻碍地生长。因此除了免疫调节作用机制外，主动免疫治疗策略还需要一种克服肿瘤免疫逃避的策略。形成对肿瘤的自身耐受被认为与通常被利用来防止自身免疫疾病的现存自然免疫机制有关。这种正常情况下有益的作用可能作为肿瘤免疫逃避的原因得到以下观察支持：很多防止自身免疫的耐受机制与被肿瘤利用来阻止免疫破坏相同。“危险假设”提出免疫系统并非主要辨别自我和非我，反而是在取决于抗原被呈递于免疫系统的情境下，主要去适应对抗原的识别和回应。佐剂的利用是长期以来用于影响对疫苗组合物中的抗原的免疫反应的一种策略。铝盐和鲨烯的水包油乳剂(MF59)是在人类疫苗中被最为广泛利用的佐剂。不过这些佐剂绝大部分促进对抗原的Th2反应，尽管有效提高血清抗体滴度，但是并不激发显著的细胞免疫反应。专利技术概述本专利技术公开描述组合物和用同种异源抗原引发个体来产生高滴度的抗同种异体的Th1表型的记忆细胞的方法。被引发的存在感染性疾病或癌症的个体随后可用相同的同种异体抗原作为佐剂经历主动免疫。在一个被引发的个体内引入同种异体抗原提供强大的具有高效力佐剂效果的Th1细胞因子的爆发(burst)。引发方法特别有益于老年个体的免疫健康维持，因为Th1细胞数量随着个体年龄增加而倾向于变低。在此描述的方法提供了通过施用产生Th1细胞因子的活的同种异体细胞在患者循环中增加Th1细胞数量(Th1足迹)的手段。同种异体细胞含有被免疫细胞处理过的同种异体抗原并导致产生抗同种异体的免疫力。当同种异体细胞被用来产生Th1细胞因子时，这些细胞因子用作佐剂，导致针对同种异体抗原的免疫反应被导向于Th1，从而增加患者的Th1足迹。多次注射产生Th1细胞因子的同种异体细胞用于增加这种Th1足迹。引发性接种疫苗一般施用于对疾病具高易感性的患者，例如：老年患者。引发性接种疫苗也可以施用于患有癌症但处于缓解期和可能隐匿最小的残留疾病但非完整肿瘤激发的患者。由引发产生的Th1足迹能在将来任何时候通过注射额外的抗原性激发使患者的免疫系统被激活而产生Th1导向性的细胞因子。换言之，患者的免疫系统被引发并处于待命模式。因此当一个被引发过的患者产生疾病时，含有同种异体细胞的疫苗组合物可单独施用于患者或和疾病抗原联合施用。这种通过主动免疫治疗引发患者产生出Th1足迹使得免疫系统更有效地激发治疗性反应。已有疾病的患者也可以在主动免疫治疗前先被引发。一方面，本专利技术的公开内容包括一种接种疫苗于患者来抵抗疾病的方法。这种方法包括施用一种同种异体性被激活的Th1记忆细胞的引发组合物以在患者内提供一种Th1足迹，其中当患者没有显现出疾病症状时施用引发组合物。另一方面，本专利技术公开内容包含一种在患者中减少疾病复发的方法。这种方法包括将一种同种异体性被激活的Th1记忆细胞和疾病相关抗原的引发组合物施用于患者。又一方面，本专利技术公开内容包括一种在患者内产生一种Th1足迹作为佐剂用以激活免疫治疗的方法。这种方法包括施用含有同种异体性被激活的Th1记忆细胞的引发组合物，其中当在患者没有显现出疾病症状时施用引发组合物。又另一方面，本专利技术公开内容包括一种在患者中用于治疗疾病的治疗性组合物。这种组合物包含同种异体性被激活的Th1记忆细胞，其中治疗性组合物在施用后增加患者循环中的Th1细胞数量。又另一方面，本专利技术公开内容包括一种含有同种异体性Th1记忆细胞组合物在制备用于通过增加治疗后循环中Th1细胞数量来治疗疾病的药物中的应用。又另一方面，本专利技术公开内容包括一种用于患者抵抗肿瘤或病原体的疫苗组合物试剂盒。该试剂盒包括一种引发组合物和一种激活组合物，其中引发和激活组合物二者都包含同样来源的同种异体性被激活的Th1记忆细胞，其中引发组合物施用后增加患者循环内Th1细胞数量。附图说明图1A是显示无佐剂时针对BCL1免疫反应的条形图。图1B是显示有佐剂时针对BCL1免疫反应的条形图。图2A显示从第0天到第6天在CD45RB，CD62L和CD44中表型转变的图表。图2B显示第0天、第6天和激活后在置放于培养物中的CD4+细胞中CD40L效应分子表达的表型转变的图表。图2C显示第0天、第6天和激活后在置放于培养物中的CD4+细胞中CD25表达的表型转变图表。图3A是CD3/CD28交联的Th1记忆细胞的细胞因子产量的条形图。图3B是CD3/CD28交联的Th1记忆细胞的免疫原性的条形图。图4是显示同种异体性被激活的Th1记忆细胞的防护性接种疫苗能力和对肿瘤激发的反应的图表。图5是显示同种异体性被激活的Th1记忆细胞的治疗性接种能力的图表。图6是显示来自引发和治疗性加强剂的结果的图表。图7A是显示在一冷冻消融全身性肿瘤模型中反应的图表。图7B是显示在一冷冻消融实体性肿瘤模型中反应的图表。图7C是显示在一实体性肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有同种异体性Th1记忆细胞和一种或多种疾病相关抗原的组合物在制备用于通过施用所述组合物后增加循环中Th1细胞数量来预防缓解期患者中疾病复发的药物中的应用。

【技术特征摘要】
2008.10.01 US 61/101,692;2009.09.30 US 12/570,4421.含有同种异体性Th1记忆细胞和一种或多种疾病相关抗原的组合物在制备用于通过施用所述组合物后增加循环中Th1细胞数量来预防缓解期患者中疾病复发的药物中的应用，其中所述疾病相关抗原是导致疾病的病原体或来自肿瘤的细胞或裂解物的抗原。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·哈诺伊，
申请(专利权)人：免疫创新治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL